代问诊于2021年11月30日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史 女性，42岁 2020.2于15天前无明显诱因出现发热，不伴畏寒寒战，最高达39℃，全身肌肉酸痛不适。阵发性咳嗽，少量咳痰，活动后感喘憋，休息后缓解。 2020.2.21县人民医院CT：左肺上叶纤维灶；右肺下叶结节，建议随诊；纵隔、双侧腋窝、心膈角区及腹膜后多发肿大淋巴结；双侧胸膜结节，双侧乳腺区软骨组织增多，右侧显著。查血示：结核杆菌抗体弱阳性。 2020.2.23超声示：双侧乳腺多发实性低回声结节(右侧较大约7.9*2.5*6.1cm,左侧较大约5.6*3.5*5.6cm)，BI-RADS-US 4C级；双侧颈部(左侧较大者约1.4*1.1cm,右侧较大者约1.5*1.2cm)及双侧腋窝(右侧较大约3.6*2.5cm,左侧较大者约2.8*1.6cm)淋巴结增大，考虑淋巴瘤。 2020.2.24骨髓细胞学：髓象淋巴瘤细胞占3%。 2020.2.28乳腺X线：双乳多发肿块(左侧大者约6.0*4.2cm,右侧大者约8.5*5.6cm)，BI RADS 5类；双侧腋窝淋巴结肿大(左侧大者约3.1*2.4cm,右侧大者约1.9*1.2cm)。 2020.3.2医院病理诊断：(锁骨上淋巴结)弥漫性大B细胞淋巴瘤，非生发中心型。免疫组化：CD20(+)，CD79a(+)，BCL-6(10%+)，BCL-2(+)，C-Myc(40%+)，CD3(-)，CD10(-)，MUM-1(-)，CK(-)，EMA(-)，CD30(-)，CD21(-)，TDT(-)，Ki67阳性率约90%，EBER(-)。 2020.3.6医院行PET/CT：双颈部、双锁上、纵隔、双腋窝、双侧内乳区、双肺门、隔上前中后组、腹腔、腹膜后、后腹壁、盆腔多发淋巴结肿大(大者短径约2.6cm,SUVmax22.4)；双侧乳腺(SUVmax18.2)、肝脏(SUVmax11.8)、脾大(SUVmax16.9)、直肠壁增厚并伴不均匀代谢增高(SUVmax8.3)、L5水平皮下(SUVmax6.2)、会阴部软组织结节并代谢增高(长径约1.0cm,SUVmax8.6)、颅底骨、中轴骨及四肢骨近端骨髓弥漫放射性摄取增高(SUVmax11.3)， 2020.3.6肿瘤医院病理会诊：(锁骨上淋巴结)弥漫性大B细胞淋巴瘤。诊断为IV期，IPI评分3分。 2020.3.18行MR：多发胸腰骶椎异常信号影，符合淋巴瘤骨浸润表现。 2020.3.18-5.13肿瘤医院予以第1-4周期R-CHOP方案 2020.6.4(4疗后)肿瘤医院行PET/CT：多发受累淋巴结较前部分消失，部分范围明显缩小，未见高代谢；受累双侧乳腺、肝脏、脾、直肠、多发皮下软组织，本片均未见高代谢；全身诸骨对称性高代谢(SUVmax4.9)，部分骨质密度不均匀，首先考虑治疗后反应性改变；双肺弥漫性略高代谢(SUVmax3.0)，考虑化疗药物所致；垂体窝结节伴高代谢(SUVmax13.7)，建议进一步检查；甲状腺密度欠均匀，未见高代谢，结合超声检查；乙状结肠局部高代谢，首先考虑肠蠕动所致，建议观察。疗效评价为PR。 2020.6.5予以第5周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。 2020.6.9行MR：垂体窝区占位并累及视交叉，考虑垂体瘤或淋巴瘤浸润。腰椎穿刺及细胞学、流式检查未见明显异常，拟为患者行颅脑放疗；神经外科医生会诊后考虑垂体腺瘤可能性，继续原方案治疗。 2020.6.24、7.20、8.11予以第6-8周期R-CHOP方案治疗，剂量同前；8周期前右腿出现带状疱疹，给予阿昔洛韦抗病毒治疗。 2020.9.3(8疗后)肿瘤医院行PET/CT：原受累部位未见异常代谢；垂体部高代谢结节，代谢较前降低(SUVmax11.6)，形态较前无明显变化；甲状腺良性病变；直肠及乙状结肠略高代谢，考虑为炎性病变；骨髓弥漫略高代谢(SUVmax3.9)，考虑为治疗反应。 2020.9.4、9.27予以第9-10周期R2+MTX方案(利妥昔单抗800mg d0+MTX 3.5g/m2 d1+来那度胺25mg*10天)治疗。 2020.10.22行MRI：垂体窝区占位并累及视交叉，考虑垂体瘤或淋巴瘤浸润，较前变化不著，请结合临床。结合患者病情，请我科病区会诊，建议行活检术，于2020.10.26行经鼻鞍区肿瘤切除术，手术顺利，术后病理示“垂体腺瘤”。后进入临床随访阶段。 2020.12.21因左胳膊上及左太阳穴包块隆起，B超示：左上肢皮下包块，大小约5.5*4.5*2.4cm，怀疑淋巴瘤复发。 2020.12.24肿瘤医院行PET/CT：左颈部(短径约1.1cm,SUVmax11.2)及左腋窝(短径约0.6cm,SUVmax4.4)淋巴结、左上臂肌肉(SUVmax10.7)、右侧斜方肌(SUVmax9.9)、左侧颞部(SUVmax9.2)软组织受累伴高代谢，5分法评分5分(肝血池SUVmax3.5,纵隔血池SUVmax1.7)；垂体部高代谢结节(SUVmax8.2)，考虑垂体瘤； 2021.12.25肿瘤医院病理诊断：(左上臂穿刺活检)弥漫性大B细胞淋巴瘤。免疫组化：CD19+，CD20+，CD79a+，CD10-，MUM–1+70%，Bcl-6+60%，Bcl-2+90%，C-Myc+50%，P53中+80%，Ki67+80%，CD3-，CD5-，CD7-，CD30-，ALK-，CD21-，EBER-。协和华美FISH：TP53、MYC、BCL2基因未见异常，BCL6基因重排阳性，PD-L1(TPS 60%)。 2020.12.30给予第周期R-GDP方案(利妥昔单抗800mg d0+吉西他滨1.6g d1、8+地塞米松40mg d1-4+顺铂40mg d1-3)治疗。 2021.1.20、2.16予以第2-3周期R-GDP方案(利妥昔单抗800mg d0+吉西他滨1.7g d1、8+地塞米松40mg d1-4+顺铂40mg d1-3)治疗。 2021.3.11(2线化疗3次后)肿瘤医院行PET/CT：淋巴瘤累及多发淋巴结及软组织治疗后未见异常代谢，PET评分1分；双肺炎性病变；双肺小结节，建议观察；垂体高代谢，考虑为垂体瘤；左肾上腺增粗，考虑为增生；脾略低密度灶，考虑为良性病变；左半结肠条形高代谢，考虑为炎性病变或生理性摄取；骨髓弥漫略高代谢，考虑为治疗反应。 3.31行第2次干细胞采集，采集物报告单个核细胞计数264.5*10^8，CD34+细胞总数74.06*10^6，按患者体重61kg计算，CD34+细胞计数1.21*10^6/kg。两次采集CD34+细胞共计2.15*10^6/kg。 2021.4.30、5.7予以第4-5周期R-GDP方案治疗，剂量同前。 2021.5.22予以BEAM方案(卡莫司汀500mg d-7+依托泊苷350mg d-6~-3+阿糖胞苷350mg d-6~3+马法兰250mg d-2)进行预处理，5.29行自体干细胞325.6ml输注，CD34+细胞计数2.15*10^6/kg。肺功能检测：呼气相曲线向横轴凹陷；轻度阻塞性通气功能障碍。心脏超声：左室射血分数62%。 2021.6.10行CT：右心膈角区淋巴结稍大(短径不足1.0cm)，较前变化不著；部分骨质改变，符合淋巴瘤骨浸润，较前部分骨质密度增高；T2棘突骨折，变化不著；脾内低密度灶(直径约1.7cm)，不除外脾浸润，较前考虑基本变化不著；腹腔类结节影(短径约1.0cm)，不除外为淋巴结；双肺片絮影，考虑坠积效应，无著变；右乳类结节伴钙化，变化不著，请结合超声；左乳点状钙化灶，建议观察；双肺小结节影，建议观察；心包及双侧胸腔少量积液；心脏体积增大；心腔密度减低，考虑贫血。 2021.7复查无异常，当时左臂长了小疙瘩，主治说先观察，若不再长或消失，2个月后再复查。 2021.8.3因左上臂肿物进行性增大，行切除术。超声示：双乳增生样改变；双侧腋窝淋巴结肿大(大者位于左侧,约2.2*1.6cm)。肺功能：轻度阻塞性通气功能障碍；中度肺弥散功能障碍。 2021.8.13肿瘤医院病理诊断：(左上臂肿瘤)弥漫性大B细胞淋巴瘤。免疫组化：CD20(+)、CD79a(+)、CD3(-)、CD7(-)、CD5(-)、CD10(-)、CD30(-)、Bcl-2(+90%)、Bcl-6(+60%)、C-myc(+20%)、MUM1(+40%)、P53(+80%)、CKpan(-)、Ki-67(+90%)、CD19(+)、CD22(弱+)。确认复发，建议行CART治疗，遂入组。 2021.9.10采集T细胞，采淋巴细胞130ml。 2021.10.11(CART治疗前)肿瘤医院行PET/CT：淋巴瘤复发伴FDG高代谢，累及部位包括：双肺(长径约1.1cm,SUVmax6.0)、右侧胸膜(SUVmax2.9)、多发淋巴结(长径约3.1cm,SUVmax18.5)、左上臂软组织(长径约22cm,SUVmax15.8)、胰腺(长径约1.8cm,SUVmax8.0)、肝脏(长径约4.0cm,SUVmax14.6)、多发骨质(SUVmax9.5)；甲状腺右叶略高代谢(SUVmax6.1)，不除外受累；垂体高代谢结节，考虑为垂体瘤； 2021.10.13予以FC方案(氟达拉宾42mg d1-3+环磷酰胺420mg d1-3)化疗预处理。 2021.10.18培养2次，第一次失败未回输，第二次于10.18行CD19-Hi-TCRT细胞输注，CD19-Hi-TCR T细胞3*10^6/kg,总细胞数1.34*10^9个，CAR+比例25.7%，输注后出现低血压、低热等CRS 1级不良反应，对症处理后明显改善。10.23下午开始发烧至11.2，其中两天高值39.2℃，其他均在39℃以下，超过38.5℃是使用栓塞降温，注射抗生素。 2021.11.4行CT：左腋窝肿大淋巴结，短径约1.7cm，较前缩小；右心膈角区小淋巴结，变化不著；双肺及左侧叶间胸膜多发结节，多数好转，部分变化不著；部分骨质改变，T2棘突骨折，考虑受累，较前变化不著；右乳类结节伴钙化；左乳点状钙化灶；脾内低密度灶，变化不著。每周一采血检测CART细胞。 2021.11.15因胳膊上的包块发热，且有长大的趋势，遂预约PET/CT。 2021.11.17(CART治疗1月后)肿瘤医院行PET/CT：淋巴瘤累及多发部位伴高代谢，包括多发淋巴结(短径约2.0cm,SUVmax17.8)、左侧上臂软组织(SUVmax14.5)、双肺(长径约1.1cm,SUVmax5.3)、右侧胸膜(SUVmax4.2)、心包(SUVmax9.3)、胃(SUVmax5.0)、肝脏(长径约3.1cm,SUVmax18.2)、胰腺(长径约2.8cm,SUVmax10.4)、左侧肾上腺(SUVmax9.1)、直肠(SUVmax7.8)、多发骨(SUVmax20.0)，对比前片部分病灶缩小、部分增大、部分新发；甲状腺右叶高代谢(SUVmax4.2)，不除外受累(纵隔血池SUVmax2.3,肝血池SUVmax3.2)。流式细胞检测已无法检测到CART细胞。 11.19主治建议减瘤后再次寻找CART靶点尝试，方案具体如下：利妥昔单抗600mg，奥布替尼150mg/d，信迪利单抗200mg，11.20予以信迪利单抗+奥布替尼方案治疗，治疗后锁骨上及左手臂上的肿块明显减小，不再发热。 患者血象自自体移植以来一直未恢复至正常，CART治疗以后血象更差，目前白细胞1.2，中性粒细胞0.45，红细胞1.6，血红蛋白63，血小板21，一直在进行升白和升血小板治疗。 疑问 1、患者多次复发，对治疗反应不佳，可能有哪些不良预后因素造成？目前是否已判定为CART治疗的效果也不佳？是否还可再次尝试其它靶点？还有哪些选择？ 2、因血象低，无法加用化疗，目前的方案建议行多久后再行PET/CT评估？请问主任下一步的治疗建议。 3、目前是否建议行异基因移植？患者活跃如何？目前患者的身体状况是否适合？可选择异基因的医院有哪些？费用大概多少？二次自体的意义大否？ 4、若暂时不考虑移植和CART等治疗，目前的方案若持续有效，是否可作为维持方案？建议维持多久？还有哪些靶向药物可以加用？
答复 1、患者DLBCL，non-GCB，Ⅳ期，双表达，rchop×8，R2-MTX×2，CRU停药后3月复发，R-GDP×3，pet示MCR，后续R-GDP×2加自体干细胞移植，2月后复发CART-19治疗一月后，包块逐渐长大，现PD-1+奥布替尼，复习病史，患者停药基本2-3个月复发，包括自体干细胞移植，CART治疗，属难治性，患者初诊时伴多发结外病变，病理（2020.12.25）BCL-2（90%）三表达，P53（80%）ki67（80%）等，均为预后不良因素，且具有CNS受累高危因素。 2、CART的效果在3-6个月内显效，如一月内达CR，多可长期缓解，如患者CART一月后明显肿块增大，可再观察一段时间，如持续增大，则表明CART失效。 3、续贯CART的靶点选择，建议重取病理，查CD19.CD20.CD22的表达百分比，以协助选择靶点，鼠源失败也可尝试人源。 4、患者前期化疗次数多，淋巴细胞绝对值可能较低，淋巴细胞功能可能受影响，如无法采集足够淋巴细胞，可咨询异体CART的可能。 5、患者目前血象较低，二次自体干细胞采集较困难。 6、异基因移植也有复发，可能需要异基因移植与CART联合治疗，可以先尝试续贯CART联合靶向药治疗，同时做配型，看有无异基因移植的可能。 7、能做异基因移植的单位很多，费用每个人均不同，顺利可能需50万左右。 8、目前可继续靶向药治疗，等待血象回复，必要时可给予脐血干细胞支持治疗。
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发表于 2022-4-24 17:00:16
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