男性，63岁，滤泡性淋巴瘤3级六疗后病例分析

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代问诊于2021年12月15日 天津医科大学肿瘤医院 张会来 门诊
病史

男性，63岁

乙肝小三阳，高血压2级，胆囊炎，胆囊结石，肝囊肿，乳糜性胸水，腔隙性脑梗死。

2021.3患者无明显诱因出现活动后气促1年，均为爬楼及跑步后出现，休息后即可缓解，遂未予以重视。10+天前气促症状加重，平路步行即感喘累，偶有咳嗽，于2021.3.27行胸腔穿刺引流，胸水生化：白蛋白37.8 g/L，LDH 98 U/L，ADA 9 U/L，总计引流出2200ml，淡黄色液体后，患者气促症状无明显缓解，引流第三天回抽胸水可见气泡冒出，3.30复查增强CT：双侧胸腔积液较前增多；右侧新发气胸；双肺多发渗出灶，双肺下叶部分不张；纵膈、腹腔及腹膜后(最大截面约12.2*10.8cm)多发淋巴增大，考虑肿瘤性病变；肝脏小囊肿；胆囊小结石；少量腹水；前列腺钙化；脾大。

2021.4.8医院行PET/CT：双侧颈部、锁骨、腋窝、纵隔、心膈角区、肝胃间隙、腹膜后区、肠系膜区、双侧骼血管旁及腹股沟区多发肿大淋巴结，以腹膜后区及肠系膜区为著(最大截面约134*103mm,SUVmaxSUVmax11.5)，部分呈融合状，包绕腹主动脉及下腔静脉；全身多处骨糖代谢异常增高(SUVmax12.7)，多为恶性肿瘤浸润可能性大；肝、脾肿大，脾糖代谢欠均匀(SUVmax5.4)，淋巴瘤浸润脾可能；双肺门区多发淋巴结、糖代谢增高(较大者短径约15mm,SUVmax8.5)，反应性增生？淋巴瘤浸润待排除；

2021.4.13医院骨髓细胞学：骨髓增生活跃偏低，粒系以中性杆状核及分叶核为主，中、晚幼红减低，淋巴及单核相对增加；血片：可见异淋占3%。

2021.4.19医院病理诊断：(颈部)非霍奇金淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤III级。

2021.4.25骨髓流式：异常细胞群占有核细胞的26.84%，CD20强表达，CD10、FMC7、Kappa表达, CD19、CD200、CD81、CD22、CD795弱表达，CD5、CD71、CD43、CD23、CD123、CD103、CD11c、CD25、sIgD、sIgM、CD38、Lambda不表达。可见异常B淋巴细胞FSC及SSC不大，符合 CD5-CD10+小b细胞淋巴瘤，多见于FL。

2021.4.20北京周小鸽病理会诊：（颈部)淋巴结非霍奇金滤泡性淋巴瘤，1-2级（占60%），3a级（占40%）。免疫组化：CD21示FDC网+、部分网破碎，CD23部分细胞弱+，CD20弥漫+，CD3散在背景细胞+，ki-67约20%+，CD10结节内外+，Bcl-6+，Bcl-2结节内+，CD5-, CyclinD1-，SOX11-，LEF-1-，CXCR5大部分+，PD1散在+，CXCL-13个别+，ICOS散在+，CD38结节内-，C-myc+5%，mum-1部分+。

2021.4.22于】医院予以第1周期R-CHOP方案(美罗华660mg d0+环磷酰胺1300mg d1+多柔吡星脂质体60mg d1+长春新城2mg d1+泼尼松100mg d1-5)治疗。

2021.4.25骨髓活检：骨髓增生大致正常(约40%)，小淋巴细胞沿骨小梁及降脂弥漫增多(30%-40%)，可识别的粒红系细胞散在分布，巨核细胞不少，分叶核为主；网状纤维染色(MF-0至1级)，考虑骨髓浸润。诊断为IV期，FLIPI评分3分。

2021.5.3基因检测：有12个基因突变，有意义基因7个：B2M基因2号外显子P.Y83FS移码突变，丰度17.08%、BCL2基因IGHD3-3-intergenic (15' UTR: intergenic)基因重排(融合)，丰度68.08%、BCL2基因intergenic-IGHJ6(intergenic:13’UTR)基因重排(融合)，丰度30.84%；CARD11基因6号外显子pL251P错义突变，丰度32.65%、IGHJ基因IGHV3-23-IGHJ4(15'UTR:13'UTR)基因重排(融合)，丰度13.66%、KNT2D基因25号外显子pV1851FS移码突变，丰度16.24%、KMT2D基因31号外显子p.G2300fs移码突变，丰度15.56%。

2021.5.13予以第2周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2021.5.31行CT：腹腔及腹膜后多发团块状及结节状软组织密度影且部分融合成块，较前无明显变化，可见多发血管被包绕，胸、腰椎椎旁软组织肿胀；肝右叶前下段囊肿基本同前；少量腹水已基本吸收；双肾周筋膜增厚同前；余大致同前；双肺内渗出性病变基本同前；双侧胸腔积液较前增多；纵隔内多发小淋巴结；余大致同前。

2021.5.31超声示：双侧胸腔积液。颅脑增强MR：双额部、左顶颞部颅板下异常信号灶，性质待定，转移？

2021.6.3予以第3周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。2021.6.24予以第4周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2021.6.30右侧胸腔积液，较大深度约86mm。

2021.7.23(4疗后)医院行PET/CT：原纵隔7组、腹膜后、肠系膜、双侧髂血管旁多发肿大淋巴结较前不同程度缩小，糖代谢较前减低(SUVmax7.7)，5-PS 评分为4-5分；原双侧颈部、锁骨、腋窝、余纵隔区、双肺门区、心膈角区、肝胃间隙、双侧膈肌后角区及腹股沟区多发肿大淋巴结部分消失，余较前明显缩小，5-PS 评分为1-3分；

2021.7.24予以第5周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。

2021.7.29右侧胸腔积液，较大前后径约91mm。

2021.8.2颅脑增强：双侧额骨、左侧顶骨局部骨质改变，性质待定：侵犯？转移？其它？脑萎缩；请结合临床。

2021.8.14针对腹膜后病灶变化较前不大的情况，重新对腹膜后病灶进行了穿刺。湘雅医院病理诊断：(腹膜后肿物穿刺)符合滤泡性淋巴瘤。

2021.8.21予以第6周期R-CHOP方案治疗，剂量同前。超声示：右侧胸腔积液，较大深度约45mm。

2021.9.16予以第1周期GB方案(奥妥珠单抗1000mg d1、d8、d15+苯达莫司汀175mg d2、150mg d3)治疗，并予以地塞米松、苯海拉明、对乙酰氨基酚片口服预处理，期间患者出现咳嗽，完善痰培养：评语鲍曼氏/醋酸钙不动杆菌复合体BM天然耐药；头孢唑啉、氨苄西林、头孢噻后、氨曲南、氯霉素、阿莫西林/克拉维酸；对左旋氧氟沙星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦等敏感，予以左氧氟沙星抗感染、止咳、护肝等治疗，复查后好转。10.4超声示：右侧胸腔积液前后径约62mm。

2021.10.18予以第2周期GB方案(奥妥珠单抗1000mg d1+苯达莫司汀170mg d2、150mg d3)治疗，治疗后出现骨髓抑制，予以长效升白。10.22超声示：右侧胸腔积液前后径约76mm；积液较前稍增多，伴有咳嗽，痰培养示无异常。

2021.11.4呼吸科主治建议行胸腔穿刺，引流350ml，胸水病理：(胸水涂片、液基细胞学及细胞蜡块)检见淋巴细胞，未见肿瘤。免疫组化：CD20(-)，CD3(+)，Ki67(+10%)，PAX-5(-)，Bcl-2(-)。胸水常规：黄色、浑浊，李凡他试验阳性，有核细胞数600*10^6/L，多个核细胞10%，单个核细胞90%。

2021.11.19(2次GB后)医院行PET/CT：原纵隔7组、腹膜后区、肠系膜区、双侧骼血管旁、双侧颈部、锁骨、腋窝、余纵隔区、心膈角区、肝胃间隙、双侧膈肌后角区及腹股沟区多发肿大淋巴结部分消失，余较前明显缩小，腹膜后大血管旁仍有软组织灶，糖代谢略增高(SUVmax3.5)，5-PS评分为3分；原双肺门区淋巴结糖代谢较前增加(SUVmax7.1)，多为反应性增生，淋巴瘤浸润灶待排除；多处牙周炎较前好转；左肺散在炎症基本同前，右肺炎症灶较前减少；右侧胸腔积液较前减少；老年脑改变；右肝囊肿；前列腺钙化灶；多发动脉硬化；脊柱退行性变。(纵隔血池SUVmax2.3,肝脏血池SUVmax4.0)

2021.11.23行CT：双肺内条索状、斑片状密度增高影较前稍吸收减少；肺内未见明显新发病变；右侧胸腔积液较前减少；纵隔内可见多发小淋巴结同前。11.24查血示：β2-MG 3.2 mg/L。

2021.11.25予以第3周期GB方案治疗，化疗后身上起皮疹，伴瘙痒，皮肤科医生开左西替利嗪，用药2天后暂未有好转。11.26骨髓流式未见异常B淋巴细胞。

2021.12.7查血示：单核细胞百分比11.4%，红细胞数目4.19*10^12/L，血红蛋白124 g/L，淋巴细胞数目0.86*10^9/L，淋巴细胞百分比14.3%。

平素口服氨氯地平贝那普利片降压，自诉血压控制可；1年前体检行冠脉造影，未诊断冠心病，但规律口服阿司匹林、琥珀酸美托洛尔。

疑问

1、根据患者6次RC+2次GB治疗后的评估结果，请主任做出疗效评价。

2、整个已打9次化疗，接下来是否还建议用GB方案进行治疗？建议的话还继续做几次？8疗后的评估结果可否作为最终结疗评估结果的参照，还是需要结疗前再做次评估，还要不要骨穿？

3、结疗后维持时，是否可以用佳罗华？建议单药还是联合？具体剂量如何把控？如何维持、维持多久？维持阶段还需要完善哪些检查？建议何时再做PET/CT评估？

4、胸腔积液如果是淋巴瘤的浸润造成，有无必要做特别处理，因为无法自行吸收。

5、如果维持期间出现疾病进展，是否建议先行病理？如病理类型没变化，还有哪些方案可以选择？请主任出具具体的方案和用药规范。

答复

1、整体疗效应该可以考虑为接近完全缓解或者至少是大PR。

2、可以再做一次GB，也就是做完4次GB，然后可以做G的维持治疗。4次GB后做强化CT评估一次即可。如果没有明显进展，就可以进入维持治疗。

3、标准的维持仍然是每两月一次，维持两年。除非出现明显症状，或者高度怀疑进展，否则不需要做PET评估。

4、可以考虑用顺铂或者卡铂腔内化疗控制一下胸水。

5、是的，如果进展，必须要再次进行病理活检。如果病理没有变化，可以加入临床研究。比如PI3K抑制剂，EZH2抑制剂等。如果临床研究后仍出现进展，后续可以其他新药临床研究，也可以考虑CAR-T或者双抗。

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