男孩，17岁，ALK阳性间变大淋巴瘤二次复发后病例分析

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代问诊于2021年9月22日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男孩，17岁

2019.7.14洗澡时发现左侧腹股沟有肿痛淋巴结，口服消炎药1周，症状加重，7.21查CT示：腹膜后、左侧髂血管旁、左腹股沟多发淋巴结肿大，考虑炎症；继续抗炎治疗；7.27起突发高热38℃以上，退热药效果欠佳；7.30查血示：白细胞28，血小板56。

2019.7.30转医院血液科治疗，入院前三天血常规中白细胞持续上升，最高达78，血小板持续下降，最低7，同时红细胞、血红蛋白逐渐下降。CT示：腹膜后(大者短径约1.7cm)、左侧髂血管旁、左腹股沟(大者短径约1.9cm)多发淋巴结肿大；双腋窝多发小淋巴结，大者短径约1.0cm；两肺渗出伴小叶间隔增厚，考虑间质性肺水肿；双侧胸腔积液；双侧胸膜增厚；腹盆腔积液；肝大；脾大；胆囊内偏高密度影，结石？请结合临床。

2019.8.2骨髓细胞学：红系显著减低，巨核增生，可见成熟障碍，异淋8.8%。骨髓病理：符合ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤素及骨髓

2019.8.5医院病理诊断：(左侧腹股沟淋巴结)ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，小细胞为主型。免疫组化：EBER(-)，LMP-1(-)，CD163(组织细胞+)，CD68(组织细胞+)，CD20(-)，CD21(-)，CD23(树突网状细胞+)，CD3(-)，CD4(+/-)，CD7(+)，CD8(-)，CD79a(-)，TdT(-)，ALK(+)，CD30(+)，EMA(+)，LCA(+)。诊断为ALK阳性间变大细胞淋巴瘤，IV期B组，PIT 2分，ECOG 0分；噬血细胞综合征。

2019.8.6-12.10予以第7周期CHOP×1，CHOPE×6

2019.12.10(6疗后医院行PET/CT：全身骨斑片状增高伴局灶性FDG代谢增高影(SUVmax7.5)，考虑淋巴瘤骨髓浸润可能，部分可伴有骨髓增生造血活跃改变；双侧颈部小淋巴结，FDG代谢轻度增高(SUVmax5.5)，考虑淋巴瘤浸润可能，余双侧颈部(SUVmax2.1)、腋窝、肠系膜、腹膜后及腹股沟多枚小淋巴结，FDG代谢未见增高；双肺多发大小不等、散在分布斑片影，部分FDG代谢轻度增高(SUVmax1.6)，建议抗感染治疗后密切复查，除外淋巴瘤局部浸润可能，双肺散在细小结节；肝脏形态饱满，脾大，副脾，脑实质FDG代谢分布不均匀，建议MR随诊。(纵膈血池SUVmax1.4,肝脏血池SUVmax2.2)

2020.1.8发现右侧颈部淋巴结及左侧腹股沟淋巴结肿大疼痛，于1.13转省人民医院血液科淋巴瘤科治疗，行增强CT：考虑疾病复发。

2020.1.15予以第1周期西达本胺+GOD方案(西达本胺20mg每周2次+吉西他滨1.5g d1、5+奥沙利铂120mg d1+地塞米松40mg d1-4)治疗。

2020.2.5、2.26、3.18予以第2-4周期西达本胺+GOD方案治疗，剂量同前(西达本胺一直正常按期口服)。

2020.4.21(2线4周期治疗后)省人医行PET/CT：双侧颈部、双侧锁骨区、双侧纵隔、纵隔及双肺门肿大淋巴结，较前明显缩小、减少；肠系膜根部多枚小淋巴结(直径小于1.0cm)，较前基本相仿；此次未见肿大淋巴结影，FDG代谢未见异常增高；双侧颈部、双侧锁骨区及双侧后肋旁脂肪组织 FDG代谢对称性增高，考虑寒冷所致棕色脂肪生理性摄取。评估为CR。

2020.4.27住院准备采集外周血自体干细胞，4.29予以VP-16 2.5g动员，5.12共采集自体造血干细胞225ml。

2020.7.15住院进仓，7.17起予以西达本胺30mg-d7、-d4、d0、+d3，卡莫司汀300mg/m2 460mg–d6，依托泊苷150mg/m2 230mg–d5-2，阿糖胞苷150mg/m2 230mg q12h，-d5-2，CTX 1.0g/m2、1.5g-d5-2方案行移植前预处理，于7.23回输自体造血干细胞，积极抗感染治疗，于8.7顺利出仓出院。

2020.8.19在家突发高热达40℃，用退热药消炎药无缓解，血常规中三系（红细胞、白细胞、血小板）进行性减少；8.21紧急转入江苏省人民医院血液科淋巴瘤病区治疗，增强CT示：双侧颈血管鞘旁及颏下(较大短径约5mm)、纵隔及两侧肺门、腋窝(较大短径约6mm)多发小淋巴结，较前缩小；两肺野内斑片状高密度影，两肺下叶较前吸收，右肺上、中叶较前新发，左肺多发上叶局部较前吸收；两肺多发小结节影，部分较前吸收，炎性结节可能；两侧胸腔积液，右侧较前增多；脾大，较前明显；脾动脉迂曲增宽。副脾；腹主动脉周围及肠系膜、两侧腹股沟多发小淋巴结，较前相仿；盆腔积液，较前增多；前片所示右颈部皮下少许积气已吸收。

8.24起予维布妥昔单抗86mg治疗。

2020.8.25、8.28予以依托泊苷0.1g治疗，体温平稳，9.1、9.4起再次予以依托泊苷0.1g控制噬血，同时予以激素地塞米松维持治疗；增强CT示：纵隔及两侧肺门、腋窝多发小淋巴结，较大短径约6mm，较前稍缩小；左肺上叶舌段及下叶少许慢性炎症可能；前片所示两肺野内斑片状高密度影，本次明显吸收好转；两肺多发小结节影，部分较前吸收，炎性结节可能；前片所示两侧胸腔积液，本次未见；脾大。

2020.9.14予以维布妥昔单抗86mg治疗。体温正常，各项指标逐渐好转后出院。

2020.10.25予以维布妥昔单抗93.6mg治疗。治疗期间LDH持续增高，最高达700。

2020.10.27(自体后复发再治疗后)江苏省人医行PET/CT：双侧颈部、锁骨区、纵膈及双肺门、腋窝、腹股沟等部位均未见增大及FDG代谢增高淋巴结影；腹膜后及肠系膜根部数枚小淋巴结影，FDG代谢未见增高，同前相仿，建议随诊观察。疗效评估CR。

2020.10.28、11.18、12.9、2021.1.5予以维布妥昔单抗93.6mg治疗。

2021.1.25增强CT示：颌下区、腹膜后、盆腔内、两侧腹股沟多发小淋巴结，较前相比部分淋巴结变小；脾大，较前变小，副脾；盆腔、右侧结肠旁沟少许积液，较前稍吸收。

2021.1.26、2.16、3.9予以维布妥昔单抗93.6mg治疗。2021.3.30、4.20、5.11、6.1、6.24予以维布妥昔单抗97.2mg治疗。

2021.7.15予以维布妥昔单抗93.6mg治疗。16次维布妥昔单抗巩固治疗全部结束，观察一月后行PET/CT评估。在维持巩固治疗期间，LDH、β2-MG、铁蛋白等逐渐恢复正常；白细胞、中性粒细胞从一开始3-4天后下降，需要打升白，慢慢延迟到7-10天左右。

2021.8.13省立医院行PET/CT：脾大伴FDG代谢轻度增高(SUVmax3.7)，所见骨骼FDG代谢轻度增高(SUVmax4.6)，盆腔多发小结节状FDG代谢增高灶(SUVmax4.8)，考虑符合淋巴瘤代谢改变；盆腔右侧肠管壁稍厚伴条状FDG代谢增高(SUVmax11.5)，建议内镜检查；口咽部对称性结节状FDG代谢增高灶(SUVmax13.0)，双侧颈部小淋巴结伴FDG代谢轻度增高(SUVmax3.5)，倾向于炎性病变，建议随访；前纵膈片状FDG代谢轻度增高灶(SUVmax3.9)，考虑胸腺摄取；脑显像FDG代谢未见明显异常。(纵隔血池SUVmax1.1,肝脏血池SUVmax2.6)

2021.8.27突然发现左侧腹股沟有一肿大淋巴结，触摸疼痛；当日做B超检查发现淋巴结形态结构正常，予以观察。

2021.8.30在左侧腹股沟又发现一枚肿大淋巴结，当日在本地住院，中午在全麻下行局部淋巴结活检术。同时患者出现左侧腰部酸胀疼痛不适。

2021.9.1医院病理诊断：淋巴组织重度异型增生，局灶区域正常组织结构破坏，伴较多核分裂象，结合临床病史，淋巴瘤待排，建议免疫组化标记及会诊。9.2起患者局部症状加重，出现发热，最高达38℃，行增强CT：腹膜后、左侧髂血管旁、左侧腹股沟见多发肿大淋巴结影(较大短径约17mm)，较前增大增多；脾大、副脾，较前相仿；盆腔少量积液，较前稍吸收；两肺未见明显异常。骨穿示：红系、粒系、巨核系增生活跃，血小板成簇可见。

2021.9.3予以维布妥昔单抗91.8mg+阿来替尼600mg方案治疗。

2021.9.8省人医病理诊断：(左侧腹股沟淋巴结) 尽管TCR基因检测未见明确单克隆性重排，本病例符合ALK阳性的间变大细胞淋巴瘤免疫表型改变。免疫组化：CD20(-)，pax-5(-)，CD3(-)，CD5(-)，CD43(-)，CD10(-)，Bcl-6(+)，CD30(+)，MUM1(+)，ALKp80(+)，CD2(-)，CD7(-)，CD4(-)，CD8(-)，PD-1(-)，CD15(-)，LCA(+/-)，Ki67(＞75%+)，EMA(-)，EBER(-)，TIA-1(+)，Gran-B(+)，Perforin(+)。

疑问

1、根据患儿的治疗病史和二代测序结果，是否还可以继续化疗？目前口服阿来替尼，建议多久评估？若有效，需要服用多久？如果耐药，下一步如何治疗？

2、如想要进入CAR-T治疗，有哪些靶点可以选择？患者获益如何？是否可以去主任那里入组？

3、自体后复发，下一步是否要考虑异基因移植？获益如何？建议什么情况下进行衔接？（已送检做配型）

4、CAR-T/异基因移植后是否还需要CD30单抗进行维持治疗？建议维持多久？药物剂量如何把控？还有哪些药物可以选择？

5、此患儿预后如何？

答复

患者ALK+间变T，CHOP×1，CHOPE×6，GDP＋西达本胺×4＋自体移植，出仓不到一个月，出现噬血综合征，给予VP-16加Dex后CD30单抗×16次，停药1月左右，淋巴结再次增大，现CD30单抗＋阿来替尼治疗。

建议；①克唑替尼＋长春花碱治疗，鞘注＋脑脊液及头颅核磁检查，如无中枢受累证据，建议先用一代ALK抑制剂，因ALK＋间变T治疗时间较长，ALK抑制剂如一代耐药，再用二代，咨询儿科大夫的经验，一代治疗作用也较强。长春花碱国内没有，但患者家属可以从香港购入，可咨询病友群，可以4mg/m²服起。能耐受再增至标准剂量6mg/m²。②检测ALK基因，基因（-）后维持2年。③患者为CD3(-)的裸T间变，且二代测序为NPMA-ALK，预后应较CD3（+），及其它ALK易位好些，但因患者合并多种基因突变，特别是合并P53,DDX3X等预后差的突变，建议查免疫缺陷遗传易感基因，如合并免疫缺陷相关基因，缓解后可考虑异基因移植，如无免疫缺陷，可先按方案治疗和维持。④因患者目前为裸T，没有CART治疗的靶点，目前患者病理CD30（+），因用了CD30单抗，是否扔阳性？且临床基本无CD30CART的经验，故暂无法选择CART治疗。⑤长春花碱是治疗ALK＋间变T的重要药物，建议尽早购入，按①的方案，可暂停CD30单抗，一般1-2月达缓解，如不能缓解，则考虑加CD30单抗±化疗，缓解后＋异基因移植。⑥鞘注-中枢预防。

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