李建勇教授解读SEQUOIA两队列数据，泽布替尼显著延长CLL/SLL...

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｜小编说｜

2021年第63届美国血液学年会(ASH)于12月11日至14日线上线下同步举行，作为全球血液学领域最权威的学术交流盛会之一，ASH年会向全球学者展示众多国际前沿和备受关注的血液领域科研成果和临床数据。

BTK抑制剂泽布替尼一项全球性Ⅲ期SEQUOIA研究中队列1（泽布替尼 vs 苯达莫司汀联合利妥昔单抗）和队列3（泽布替尼联合维奈克拉）的数据分别在第63届ASH上进行了口头报告。队列1数据显示泽布替尼对比BR显著延长了患者的无进展生存期，显示出了泽布替尼用于一线CLL/SLL患者的潜在可能。

SEQUOIA成为继全球Ⅲ期头对头ALPINE研究后，泽布替尼第二项在慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）中取得积极结果的全球性Ⅲ期试验。江苏省人民医院浦口慢淋中心李建勇教授对SEQUOIA的数据进行了介绍，并对其临床价值进行了详细解读。

研究设计

SEQUOIA 是一项开放标签，全球3期临床试验,  分为3个队列，队列1纳入无del(17p)的CLL/SLL初治患者，1：1随机接受泽布替尼（Zanubrutinib，Zanu）或苯达莫司汀联合利妥昔单抗（Bendamustine+Rituximab，BR）的治疗；队列2纳入伴del(17p)的CLL/SLL初治患者接受泽布替尼单药治疗；队列3纳入伴del(17p)的CLL/SLL初治患者接受泽布替尼联合维奈克拉治疗。入组患者需满足iwCLL的治疗标准，且年龄≥65岁或不适合FCR治疗，并应用荧光原位杂交技术对del(l 7p)状态进行中心验证。

｜口头报告 #396｜

泽布替尼 vs BR

本研究数据显示泽布替尼用于一线CLL/SLL患者的潜在可能，泽布替尼对比BR显著延长了患者的无进展生存期。泽布替尼耐受性良好，房颤发生率低。

无del(17p)的CLL/SLL初治患者随机接收泽布替尼160mg一天两次治疗直至疾病进展或发生不可耐受的毒性，或接受BR6个周期，每个周期28天（B每周期第一天和第二天90mg/m2, R第一周期第0天375mg/m2，第2-6周期的第一天500mg/m2 ）。
患者根据年龄(<65 y vs ≥65 y), Binet分期 (C vs A/B), IGHV突变状态和地理区域进行分层。主要终点为独立评估委员会（IRC）评估的泽布替尼对比BR的无进展生存（PFS）。次要终点包括研究者（INV）评估的PFS、IRC和INV评估的总缓解率（ORR）、总生存（OS）和安全性。CLL和SLL的缓解分别依据修订的iwCLL标准(Hallek, Blood 2008;1 l l :5446-56; J Clin Oncol 2012;30:2820-2)和Lugano标准(Cheson, J Clin Oncol 2014;32:3059-68)进行评估。

图示：研究设计

泽布替尼显著延长PFS

从2017年10月31日至2019年7月22日，共入组479例无del(17p)患者，其中241例和238例患者分别被随机到泽布替尼组和BR组。两个治疗组在人口和疾病特征方面均衡（Zanu vs BR）：中位年龄，70岁 vs 70岁；IGHV未突变 53.4% vs 52.4%；del(11q) 17.8% vs 19.3%。

图示：患者基线及疾病特征

中位随访26.2个月，泽布替尼对比BR，IRC评估的PFS获得了显著的延长(HR 0.42, 95% Cl 0.28-0.63, 1-sided and 2-sided P<0.0001)，INV评估的PFS也获得了相似的结果(HR 0.42, 95% Cl 0.27-0.66, I-sided P<0.0001, 2-sided P=0.0001 )。另外，在年龄、Binet分期、大包块、del(11q)亚组也观察到了泽布替尼的治疗获益，IGHV未突变人群泽布替尼有明显的治疗获益(HR 0.24, 1-sided and 2 sided P<0.0001)，但在IGHV突变组没有观察到获益(HR 0.67, 1-sided P=0.0929)。泽布替尼对比BR，预估24个月PFS（IRC）分别为85.5%  (95% CI, 80.1– 89.6) 和69.5% (95% CI, 62.4–75.5)。预估24个月总生存（OS）分别为94.3% (95% CI 90.4%–96.7%) and 94.6% (95% CI 90.6%–96.9%)。

图示：IRC评估的PFS

图示：IRC评估的不同IGHV状态下的PFS

泽布替尼耐受性良好

泽布替尼对比BR在安全性方面，受关注的不良事件包括房颤(所有级别: 3.3% vs 2.6%)、出血 (所有级别/3级以上: 45.0%/3.8% vs 11.0%/1.8%)、高血压 (所有级别: 14.2% vs 10.6%)、感染 (所有级别/3级以上: 62.1%/16.3% vs 55.9%/18.9%)、中性粒细胞减少(所有级别/3级以上: 15.8%/11.7% vs 56.8%/51.1%)。 泽布替尼与BR组分别有20例患者（8.3%）和31例患者（13.7%）发生了导致治疗终止的不良事件；泽布替尼组有85.5%的患者仍然在接受治疗。

图示：受关注的不良事件

｜口头报告 #67｜

泽布替尼联合维奈克拉

初步安全性数据提示泽布替尼联合维奈克拉治疗高危患者耐受性良好，中位随访9.7个月无肿瘤溶解综合征（TLS）发生。

队列3为非随机队列，纳入有del(17p)的初治CLL/SLL患者，患者接受泽布替尼160mg 一天两次治疗3个月，然后进行泽布替尼联合维奈克拉12-24个周期治疗直至疾病进展（PD），出现不可接受的毒性或达到微小残留病灶阴性（uMRD， 流式检测<10-4 ），以先发生者为准。

图示：研究设计

图示：治疗方案和缓解评估时间表

泽布替尼联合维奈克拉耐受性良好

截至2021年9月，入组49例患者（计划入组80例患者），94.3%的患者有高危特征，包括Binet分期为C（47.8%），≥5cm大包块（40.8%），IGHV未突变（87.8%），中位del(17p)频率（77.5%）。至数据截止日期，中位随访7.9个月，34例患者进入了联合治疗期，46例患者仍在治疗。

图示：患者分布

分别有40例和4例患者生不良事件和严重不良事件。有16例患者（32.7%）发生3级及以上不良事件；最常见的为中性粒细胞减少和腹泻。未发生TLS。3个周期的泽布替尼治疗导致TLS风险降低。

图示：受关注的不良事件

尽管随访时间较短，但观察到较高的总缓解率

36例患者进行了疗效评价，中位随访12个月，其中14例患者至少接受了联合治疗12个月，ORR为97.2%（30/31），CR/CRi 达到13.9%，缓解似乎随联合治疗的时间变长而加深。1例患者发生疾病进展（INV评价），1例患者在起始维奈克拉治疗前死于肺癌。

图示：总体缓解率

泽布替尼联合维奈克拉队列仍在持续入组，还需更长期的随访来充分评估泽布替尼联合维奈克拉治疗初治高危CLL/SLL患者的缓解深度和安全性。

专家介绍

李建勇 教授

江苏省人民医院  浦口慢淋中心

• 南京医科大学第一附属医院血液科主任、博士生导师、博士后合作导师、南京医科大学A类特聘教授
• 中华医学会血液学分会常委、淋巴细胞疾病学组组长
• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会第四届主任委员，第五届名誉主任委员、淋巴瘤学组组长
• 中国慢性淋巴细胞白血病工作组组长
• CSCO中国淋巴瘤联盟副主席
• 中华医学会肿瘤学分会淋巴瘤学组副组长
• 江苏省老年医学会血液学分会主任委员
• 江苏省医师协会血液科医师分会候任会长
• 江苏省医学会血液学分会前任主任委员
• 南京医学会血液学分会主任委员
• 中国医师协会整合血液病学专业委员会副主任委员
  
  

在63届ASH上泽布替尼SEQUOIA研究中的两个队列数据均进行了口头报告，足以看出这两项数据在CLL/SLL治疗领域的重要性。

Zanu vs BR 队列的究结果再次证实，相比常规的免疫化疗方案，泽布替尼可以带来更优的疗效获益。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）属于慢性病，患者多需长期治疗。对于这部分患者，需要优先考量长期治疗的有效性和持久性。在追求ORR的基础上，更为重要的疗效指标就是PFS，我们称之为无进展生存。对于CLL这一类慢性疾病，PFS能够体现一个药物在疗效和安全性两方面的获益。患者只有取得了PFS的获益，才有可能实现长期生存。BTK抑制剂CR率不足30%，即使一线治疗且随访7年，也不足40%，整体上低于传统的化学免疫治疗。尽管如此，BTK抑制剂仍能为患者带来更长的生存。我们知道BTK抑制剂通常是持续治疗，所以对于CLL/SLL，尤其是需要应用BTK抑制剂这类药物进行长期治疗时，我们在关注有效率的同时更要关注PFS获益。

高危患者泽布替尼单药治疗队列的数据已于2019年ASH上进行了口头报告，该队列纳入109例伴del(17p)的初治CLL/SLL患者，中位随访时间为10个月，客观缓解率（ORR）为92.7%，2例(1.9%)为完全缓解(CR)，86例(78.9%)为部分缓解(PR)，13例(11.9%)为PR伴淋巴细胞增多。所有亚组的治疗效果一致。今年ASH上也更新了中位随访30.5个月时24个月PFS达到88.9%。

泽布替尼联合维奈克拉队列的初步结果显示泽布替尼联合维奈克拉治疗高危患者耐受性良好。既往一些2期研究结果显示BCL-2抑制剂和BTK抑制剂联合治疗中uMRD指导的有限疗程治疗耐受性良好，且在治疗终止后患者获得了持久的缓解。但这些研究中高危患者的数据非常有限，SEQUOIA研究中泽布替尼联合维奈克拉这一队列纳入的患者均为伴有del(17p)的患者。丰富了这一人群的数据。

在国内目前上市的所有BTK抑制剂中，泽布替尼和伊布替尼均已经纳入了国家医保目录，患者的经济负担大大降低，特别是长期的经济负担，为患者接受长期治疗提供了一定的保障。

泽布替尼是我国首个出海的淋巴瘤治疗新药，目前其治疗CLL/SLL和MCL的适应证也已被纳入美国国家综合癌症网络（NCCN）指南以及中国指南推荐。泽布替尼为全国乃至全世界的淋巴瘤患者带来了希望，头对头的临床研究证实了其具有显著优势的疗效和安全性，同时价格较第一代BTK抑制剂更加亲民，为国内的淋巴瘤患者带来了更优的长期治疗的保障。

【参考文献】 滑动查看

1. Hillmen P, et al. Abstract #LB1900. European Hematology Association (EHA) 2021 Virtual Congress. Jun 2021; Virtual.

2. Tam CS, et al. Haematologica 2020;106(9):2354-2363

3. O’Brien S, et al. Lancet Oncol. 2016;17:1409-1418.

4. Stilgenbauer S, et al. J Clin Oncol. 2018;36:1973-1980.

5. Hillmen P, et al. J Clin Oncol. 2019;37:272-2729.

6. Wierda WG, et al. J Clin Oncol. 2021 [epub ahead of print]