十周年活动后续专访 | 将由CAR-T续写的《我不是药神》2.0版

之家小编

在刚刚闭幕的淋巴瘤之家十周年生日会暨首届中国淋巴瘤患者大会之B细胞淋巴瘤专场中，CAR-T成为了全场的热词，不论是在B细胞淋巴瘤的科普讲座中，还是在肿瘤患者的分享中，以及现场及线上患者的提问中，CAR-T都数次被提及。由于现场时间有限，患者们还有很多有关CAR-T领域的关注与困惑没有被满足，小编在会后紧急约采了同济大学附属同济医院副院长梁爱斌教授和药明巨诺首席商务官吴琼先生，就患者们关心的CAR-T话题，一股脑地去寻找了答案。

在采访结尾，小编还听到了《我不是药神》2.0版本的故事：未来可能会有美国的患者坐飞机来中国做CAR-T治疗。

  专访嘉宾  

梁爱斌 教授

同济大学附属同济医院

学科带头人

（副院长/教授/主任医师/博导）

同济大学附属同济医院副院长，血液肿瘤中心主任，医学博士。担任中国病理生理学会实验血液学专业委员会副秘书长；中华医学会血液学分会委员会委员、上海血液分会候任主委、中国医师协会血液科医师分会全国常委、上海市医师协会血液学分会副会长。

吴琼 先生

药明巨诺

高级副总裁、首席商务官

  专访内容  

问

CAR-T是通过什么方法达到消灭肿瘤的作用？

答

梁爱斌：

为什么人群当中有些人是生肿瘤的，有些人是不生肿瘤的，一个很关键的原因就是，生肿瘤的人体内的肿瘤免疫监视功能是丧失的，免疫杀灭肿瘤的功能也是没有的。而行使免疫监视和杀灭肿瘤功能的载体就是我们的T细胞。也就是说生肿瘤的患者体内很重要的杀灭肿瘤和发现肿瘤的T细胞，被劝降了。就不再去发现肿瘤，不去杀灭肿瘤了。CAR-T就是想办法找出这些T细胞，通过单采，把T细胞从患者体内取出来，再用基因工程的方法把一些CAR的基因装进去，让它们重新又具备了识别肿瘤和杀灭肿瘤的能力，回输到患者体内后就又能识别和杀灭肿瘤了，同时还能在体内快速的增殖。

T细胞变成CAR-T以后，又重新具备了杀瘤能力，而且效率比原来还高，这就是CAR-T杀肿瘤机制最简单的理解。

但是，T细胞变成CAR-T以后，它识别并消灭肿瘤的能力就比较局限了，安装上CAR以后，只能识别和杀伤具备这种抗原的肿瘤细胞，也就是说装上了CD19抗体的CAR-T只能识别表达CD19阳性的肿瘤。而正常的T细胞，几乎只要是肿瘤，它都能去识别和杀伤，这是CAR-T最大的局限性。所以CD19的CAR-T只能消灭CD19的肿瘤，CD20的CAR-T只能消灭表达CD20的肿瘤。实体瘤有实体瘤的靶标抗原，血液肿瘤有血液肿瘤的靶标抗原，T细胞淋巴瘤有T细胞淋巴瘤的靶标抗原，B细胞淋巴瘤有B细胞淋巴瘤的靶标抗原，患者们千万不要以为一个CD19的CAR-T就能把所有的淋巴瘤问题都解决，我们还要逐步来，这个大家一定要清楚。

问

CAR-T与常规的化疗和放疗的差异

答

梁爱斌：

放疗化疗，就像战场上的飞机大炮，一颗炸弹扔扔下去，把敌人炸死的同时很多在边上的老百姓也跟着遭殃了，因为它们没有目标性，没有靶向性。而CAR-T就像装了GPS一样，只会识别表达这种靶标的细胞。还是以CD19的CAR-T举例说明，它只会识别表达CD19阳性的靶标细胞，当然除了淋巴瘤之外，还有正常的B细胞它也去杀伤，所以很长一段时间，要给患者输注免疫球蛋白来保持体液免疫的能力。但是相对安全多了，不像化疗大规模的飞机大炮去轰炸以后，会出现非常严重的器官组织的损伤，甚至可能会有非常严重的感染。

问

CAR-T与传统的化疗药在生产方面有哪些区别？

答

吴琼：

从药学角度来看，过去两百年是小分子化学药物的时代，过去二十年基本进入到大分子蛋白药物单抗双抗的时代，但未来从药学角度观点来看，一定是属于个体化和定制化服务的细胞治疗和基因治疗的。CAR-T只是恰逢其时，是细胞治疗中间第一个迈向商业化成熟阶段的。

CAR-T操作的第一步是把T细胞从患者体内提取出来，如果我们把T细胞想象成为孙悟空的话，我们首先给它加上一个共刺激域4-1BB，相当于给了它一个金箍棒，提高它的杀伤能力。第二步，给它一个火眼金睛，让它可以识别到这些隐藏的癌症细胞。第三步，让孙悟空还有本事可以拔一根毫毛变成成千上万个，我们会在体外将其扩增到一定量级，然后再回输。

CAR-T这个产品跟传统的药不太一样，CAR-T其实提供了一个全方面解决方案，包括它的临床疗效，生产工艺的稳定性和一致性，以及质量控制和服务。如果形象的举例的话，CAR-T就像中餐，传统的化疗药物就像西式西式快餐。西式快餐的特点就是高度标准化同质化，例如肯德基，麦当劳；而CAR-T特点是，看着同样一本菜谱，用同样的材料，却能做出不同的味道。我们和巨诺医疗合作时，非常注重生产工艺，也花了漫长的时间去摸索和精进。因为商业化CAR-T最大的挑战是生产工序的一致性，可复制性，确保每个批次的产品都能与临床注册获批时有一致的疗效。

第二个差别即是质量控制。以前化药的质量控制分成三块，① GMP的生产工艺流程，因为药品的质量是生产出来的，而不是检测出来。② 终端的灭菌失活，通过高温消毒或蒸汽。③ 通过培养法最终进行检验放行。而CAR-T是一个活的产品，不能用任何的灭菌失活工艺。病人在等待，病情在进展，我们必须在GMP的生产工艺流程就要追求卓越和效率，生产和质量体系是否完备，同样也是决定了CAR-T的商业化生产之后能不能真正的造福给患者。

问

哪些淋巴瘤患者适合接受CAR-T疗法？

答

梁爱斌：

对于在中国已经获批的两款商品化的CAR-T产品，国家批什么样的适应症，患者就严格按照这种适应症去接受治疗。

现在国内大多数的患者还是在接受CAR-T的临床试验，临床试验当中，只要患者有表达CAR-T这个产品的靶标，理论上都可以接受CAR-T的治疗。但是还有很多的标准，比方说现在CAR-T治疗还限于难治和复发，也就是初发的还没有经过传统治疗的这些淋巴瘤患者目前还不是 CAR-T的治疗指征。也许几年以后，发现CAR-T治疗初发的比现在传统化疗治疗或者自体移植更好，有可能直接就能用上CAR-T，未来有这个可能，但目前还是针对难治和复发的。但在临床试验这方面，患者本身的疾病状态和健康状态也与是否适合进行CAR-T治疗是有关系的，如果患者肿瘤负荷特别大，并发症很多，这个时候可能不一定是适合CAR-T治疗的时机，一定要找到专业的医生，要让专业的人想办法，通过综合的手段让患者肿瘤负荷减低一些，身体条件调整得好一些，来创造机会让患者能够接受CAR-T的治疗。

这其实是CAR-T的全程化管理和可及性的问题，也是我们一直在做的。目前为止，难治复发的淋巴瘤患者真正能够接受CAR-T治疗的，我估计百分之三十都不到，要么没有方向，不知道去找谁，要么不合适，要么找的单位可能不是太合适做CAR-T。

我也想借淋巴瘤之家的平台，建议想做CAR-T治疗的患者，无论是商品化的还是临床试验的CAR-T，一定要找到专业的、有经验的、有资质的医生和医院，不要到处乱跑。同时，我也建议淋巴瘤之家要给患者们提供这样的信息和指导。

问

CAR-T治疗的安全性？

答

吴琼：

CAR-T并非是一个全新疗法，早在80年代就已经有很多创新，但受制于细胞因子风暴（CRS）问题一直没有发展起来，而且设计方面也有待完善。这些年，细胞治疗是全球科研的热点，中国和美国在CAR-T研发方面出现了齐头并进的状况。

目前CAR-T的结构更优，能够提供更好疗效的同时降低了CRS的风险。而且梁爱斌教授等中国专家牵头已经整理出了CAR-T不良反应处理的标准指南，使得CAR-T真正地能够从一个概念变成了一个成熟的技术。

同时，CAR-T治疗只有在有经验的医生手里才可以发挥更好的治疗效果。CAR-T治疗不仅需要临床医生的经验，还需要对于CAR-T全程管理有经验的护理团队以及MDT团队在整个治疗中为患者保驾护航，确保患者安全的同时获得最好的疗效。也非常希望通过淋巴瘤之家这样一个好平台，告诉我们的患者，一定要找到对于CAR-T治疗有经验的医院，有经验的专家，让专业的人，去做专业的事儿。

问

患者在CAR-T治疗前后需要注意的事情？

答

梁爱斌：

如果一个患者到上海市同济医院来就诊想要做CAR-T治疗，有这么几件事是需要患者配合做到的。

首先，大家要拿到明确的病理诊断，特别是难治复发以后的明确的病理诊断，如果只有原来的病理诊断，很有可能到医院以后医生会要求我们患者再做一次活检，来做病理诊断。因为这个病理诊断很重要，只有病理诊断明确了，我们才能确定为您治疗的靶点。这个一定是要提醒我们患者的。

第二，医生如果告诉您，目前还不合适做CAR-T，会有很多的原因，比方说肿瘤负荷过大，或者乙肝的抗原是阳性的，或者肿块部位涉及到小肠、肺等可能会导致风险太大的部位，等等。请大家一定要配合要理解，并请记住，医生一定会想办法尽全力地去帮病人来解决困难解决问题的，大家千万不要怀疑。

第三，医生和护理团队，因为工作非常的繁忙，没有第一时间照顾到或者忽略了咱们患者，大家要想办法去提醒让医生了解到，你还在这里等着别把你给漏掉了。

第四，患者接受CAR-T治疗过程当中，医生会跟您解释可能出现的并发症、合并症、可能有哪些风险，大家一定要记下来。医生如果是要求您在接受CAR-T治疗过程当中要做哪些配合的，大家一定要做到，不要忽略。

问

从企业端会做哪些方面工作，为患者提供疗效更有保障同时可及性更高的CAR-T产品呢？

答

吴琼：

我们会做三件事情：

第一，确保生产出优秀的产品，保证我们的产品是跟注册时一致的质量，这是最关键的。

第二，配合好医院和医生，做好培训、认证等工作，确保所有过程的顺利。

第三，在患者可负担性方面，我们提供了全方面的保障方案。首先是联合保险公司共同推出相关服务，一年之内，如果因疾病进展而引起的身故，会通过保险公司退费100万，目标是希望可以解除患者在治疗中对于人财双失的担心。我们还跟太平保险共同推出不良反应险，一旦发生三级以上的CRS和NT反应的话，在10万元之内，保险公司都会予以理赔。此外，我们还跟金融公司合作，开展免息贷款。希望通过上述全方面的保障方案，可以帮助那些适合CAR-T治疗的患者快速获得有效治疗。

问

上海同济医院在CAR-T方面开展了哪些研究？

答

梁爱斌：

上海同济医院从2014年开始做CAR-T相关研究，2015年注册了第一个临床试验，已经开展的CAR-T相关的临床试验有二十多个，有完成的，也有正在进行当中的，还有在谈的。淋巴瘤方面的临床试验已经尝试过，套淋的、发生转化的滤泡、弥漫大B，以及表达CD30的各种类型的淋巴瘤，还有双重靶向CAR-T。最近和浙江大学附属第二医院钱文斌教授一起合作的 CAR-NK的临床试验也在招募中，同时我们两家单位在全国率先开始做了最新的CD70靶点的CAR-T，就是说 CD19、CD20、CD22做完以后都不行的，如果表达CD70，也可以再试一下这种新靶点。

从2018年开始，我们已经把全程管理、毒副反应控制还有多学科团队建设等形成体系，并在权威杂志上发表多篇有关淋巴瘤CAR-T管理路径和毒副反应监控的文章。在CAR-T的全程管理中，对于每个环节，包括患者是否适合做CAR-T的状态评估、靶点选择、给患者输注的T细胞组成以及数量、预处理方案、接受CAR-T治疗后可能出现的毒副反应及其时效性、反应分级评估、如何抢先治疗以及离院后的随访等，我们都已经建立起一系列的规范在进行指导。希望让我们的患者都能够接受到正规的而且有很好保障的CAR-T治疗。

问

药明巨诺公司未来在CAR-T的适应症方面还会做哪些拓展和研究？

答

吴琼：

三线弥漫大B淋巴瘤，是药明巨诺CAR-T获批的第一个适应症，也是我们迈出的第一步。我们还在横向拓展淋巴瘤的阵地，目前滤泡淋巴瘤的入组已经完毕，而且初期数据非常值得期待，套淋的临床试验正在进行中。国外我们的兄弟产品在美国已经做完了二线的研究，对比ASCT和化疗显示出有效性，所以我们在国内也会考虑做二线临床试验，把适应症拓展到二线。未来，我们还要布局在肝癌和乳腺癌等实体瘤方面，同时也在探索CAR-NK和TCR-T，希望通过综合性手段来解决肿瘤的问题。我们是一家专注在细胞治疗的公司，我们相信唯有专注、专心才能专业。

以前我们看到的电影《我不是药神》，讲的是中国病人去国外买药的故事，现在我们国内的CAR-T上市后，中国的CAR-T临床探索已经和美国齐头并进，走在了国际的前列，而中国的CAR-T价格对标国外，相对较低，很高兴我们已经陆续收到国外病人和国外保险公司的咨询。未来也希望，我们的CAR-T不仅能为中国的患者服务，也能造福全球的肿瘤患者。这是我们努力的方向。

海飞兹

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