第八十九期 复发难治性霍奇金淋巴瘤的治疗
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1 霍奇金淋巴瘤的疾病概述 霍奇金淋巴瘤相对来讲是一个青年性的疾病，比较好发于年轻人。 早期患者，往往仅累及到淋巴结，以锁骨上的淋巴结最多，之后往往是one by one沿着淋巴的循环依次向全身的淋巴结扩散。多数的病人处于早期。到了晚期也会有其他器官的受累，包括脾脏、骨髓、肺部受累和全身瘙痒等。部分病人合并有B症状，也就是38℃以上没有原发因素的发热，还有盗汗以及体重减轻等。如果出现了B症状，就认为是晚期。 我们认为霍奇金淋巴瘤是一个可以治愈的疾病，得了霍奇金淋巴瘤也不用特别的焦虑和担心。总体来讲，霍奇金淋巴瘤对治疗的反应还是比较好的，绝大部分的病人都能够获得治愈。除去一部分高危难治的病人，绝大部分预后都是不错的。
2 霍奇金淋巴瘤初治方案的选择
霍奇金淋巴瘤包含两大类型：经典型霍奇金淋巴瘤和相对比较少见的结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤。结节性淋巴细胞为主型的淋巴肿瘤细胞的特点更倾向于B细胞来源，所以跟B细胞非霍奇金淋巴瘤一样，用R-CHOP方案治疗就可以了。这一部分病人的预后要比经典的霍奇金淋巴瘤更好。 我们平时讲的霍奇金是指经典型霍奇金淋巴瘤，因为绝大部分患者得的都是这个类型，它包含有四大病理类型：淋巴细胞为主型、结节硬化型、混合细胞型和淋巴细胞耗竭型。无论是哪个类型，都要按照它的分期来确定治疗方案。Ann Arbor分期对于霍奇金淋巴瘤的预后价值非常大，对于治疗的指导也是非常有意义的。 Ann Arbor分期是一期二期的病人，一线的治疗方案一定采用ABVD方案。ABVD方案是非常经典的方案，疗效非常不错，对生育没有影响，所以对于好发于年轻人的霍奇金淋巴瘤的病人，ABVD是非常合适的。 一线采用ABVD方案治疗，两个疗程后就要进行PET-CT的中期评估。如果PET-CT的SUV值达到Deauville评分的1到3分，也就是完全缓解，我们就继续用ABVD两个疗程进行巩固。如果患者是大包块，或者还有一点残留的，局部再做放疗就可以了。如果在中期的评估之后，还有4分以上，可能就需要进行加强方案治疗。如果病人愿意做活检，那么再做活检也是有必要的。这样的情况可能要采取加强的BEACOPP方案治疗。 对于三四期（晚期）患者，治疗的方法有所不同。当然ABVD也是可以选择的，同样要两个周期（两个月四次的ABVD方案）治疗之后再进行PET-CT的中期评估。根据Deauville评分进行后续治疗。特殊的病人，危险程度比较高的，预后评分比较差的，也可以直接采用BEACOPP方案进行一线的治疗。 对于一部分高危的三四期的年轻患者，如果肺的情况不是特别好，对药物的副作用要求比较高，也可以采用BV联合AVD的方案作为一线治疗的选择。治疗过程中同样要进行两个周期后的中期评估，再根据评估的结果给予不同的治疗选择。
3 复发难治性霍奇金淋巴瘤如何选择治疗方案 霍奇金淋巴瘤一旦发生复发或者难治，相对来讲比初治病人要困难一些，但是现在有很多新的治疗手段。以前更多的会采用二线的化疗方案，比如说GEMOX方案、GVD方案，以及ICE方案、ESHAP方案等非霍奇金淋巴瘤经常用的化疗方案。当然有一部分病人如果CD20的表达是比较高的，也可以在化疗的基础上联合利妥昔单抗，作为二线治疗方案的一个选择。 近年来对于霍奇金淋巴瘤免疫治疗的研究更新得非常快。对于复发难治，尤其是接受了二线治疗之后再次复发的，疗效不太好的这一部分病人，我们会建议病人采用PD-1抑制剂。PD-1抑制剂是一个免疫治疗的突破，对于霍奇金淋巴瘤有非常好的疗效。 除此之外，由于霍奇金淋巴瘤有非常强的CD30的表达，CD30单抗也是对复发难治患者比较好的选择，可以单药，也可以联合PD-1抑制剂或其他的化疗药物和方案，进行相应的挽救性的治疗。 一旦复发难治接受挽救性治疗达到完全缓解或者非常好的部分缓解之后，我们建议这一类病人还是要接受自体干细胞移植的巩固。对于复发难治的病人，目前也在探索更加先进的CAR-T，靶向CD30的CAR-T的前期临床研究也在进行当中。
4 霍奇金淋巴瘤做自体移植的安全性以及对生育力的影响 自体移植就是一个大剂量的化疗，后面自体干细胞支持。强烈化疗对于生育的影响，一般来讲是短暂的，因为选择的药物都是对生育影响比较小的，大家也不必过分担忧。当然不能确保所有的病人在接受了非常强的预处理方案之后都不会影响生育，多多少少对于男性的睾丸、对于女性的卵巢会有影响。女性在普通的化疗之后，也会导致月经暂时的停经状态。所以大剂量的化疗也会有影响。如果实在是比较担心，建议这一类病友可以提前把精子或者卵子去做保存。 自体移植顺利的话大概三周左右就可以出舱了，绝大部分病人都没有太大的问题。老年病人会比较关心能不能顺利出舱的问题。现在医疗的水平越来越高，医生的经验也越来越丰富，自体移植的受益人群也在逐渐扩大范围。大概五六年之前自体干细胞移植的年龄就已经扩展到65岁以下，现在有些单位甚至可以为70-75岁以下的老年患者进行自体干细胞的移植。 总体来说，一旦发生了复发难治，自体移植还是要做的，还是能够延长这部分病友们的生存，降低再次复发的风险。
5 复发难治性的霍奇金淋巴瘤还能治愈吗？ 以前的治疗手段比较少，的确有一部分复发难治的霍奇金淋巴瘤在无路可走的情况下发生了不好的结果。但现在有非常多的免疫治疗手段、新的药物，比如PD-1抑制剂以及CD30单抗。CD30单抗在国内刚刚上市，所以长期和远期的疗效和维持的作用，我还不能评说。PD-1抑制剂在国内的上市时间比较久了，我们有一批参加临床试验的病人，一直在用PD-1抑制剂，还是能够保持持续的缓解。我最早的4例病人，入组PD-1抑制剂的临床试验大概有三年了，当时入组的时候，人的情况都是不好的，目前都还是处于持续的缓解状态。后续能不能做到长期治愈的结局，我现在还不敢说，但是目前为止对于复发难治的病人，通过免疫治疗的方法实现三年以上的生存，应该没有问题。
6 CD30单抗在复发难治性霍奇金淋巴瘤中的应用 刚才提到霍奇金淋巴瘤的CD30的表达非常强，所以CD30单抗的应用价值也比较高。CD30单抗临床上更多用在复发难治的病人。一线使用仅仅局限于高危的年轻病人，或者年纪大的有肺部问题、有特殊要求的病人，我们会采用BV单抗联合AVD的治疗方法。 我有一个病人，25岁的小伙子，前期用ABVD方案没有达到完全缓解。不久就进展，进展之后，PD-1抑制剂，PD-1单药以及联合治疗都用了。病人在第三线结束之后又出现了进展，而且是全面的爆发。他家里的经济条件还不错，因为前面其他的化疗方法都用过了，我们就给他采用了非霍奇金淋巴瘤的CHOP方案，去除VDS，也就是CHP联合BV单抗五个疗程。前面疗效就非常好，五个疗程结束之后给他做了PET-CT，达到了完全缓解。之后让他采了干细胞，再巩固一个疗程，随后就进舱。目前做完自体干细胞移植两个月了，一直是完全缓解的状态。当然目前还不清楚将来能够持续多久。 对于BV单抗使用的疗程数，如果经济条件良好的情况下，一般保证用到16个疗程，多了也不建议再用，因为它对神经有一定影响。
7 放疗在复发难治性霍奇金淋巴瘤中的应用 一般惰性淋巴瘤采用放疗获益更多，比如说一些惰性的B细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、MALT淋巴瘤，或者滤泡淋巴瘤早期，采用放疗的方法就可以治愈。霍奇金也是一样，放疗还是有一定价值的。 对于复发难治的病人，如果在初诊的时候或者复发难治的时候，包块的体积超过10个公分，后续原发的部位建议做一个局部受累野的放疗。如果在化疗结束之后或者自体干细胞移植之后，还残留一点点局限性病灶，我们也建议局部放疗进行最后的巩固治疗。 在不久的将来，放疗也许会被摒弃掉，因为放疗还是有一些不良影响，比如对于生殖的影响，纵膈部位对于心脏的影响，腹部对于肠道的影响，放射性肠炎等等，但目前还不能完全被替代。
8 霍奇金淋巴瘤疗效不好或出现复发时需要再做活检吗？ 要做。每一次治疗之后的PET-CT评估以后，如果病人没有达到完全缓解，还有残留的情况下，我们都是建议要进行活检的。 淋巴瘤跟淋巴瘤之间是会发生转化的，无论哪个类型。我们比较多见的转化的情况，一个是滤泡细胞淋巴瘤，其次就是慢淋以及边缘区淋巴瘤，都可能向弥漫大B转化，霍奇金淋巴瘤也会向弥漫大B转化，甚至有些病人可能会向别的类型转化。我们最近碰到一个外周T细胞淋巴瘤患者转化成了弥漫大B，也有弥漫大B转化成T细胞淋巴瘤，甚至有一些弥漫大B，B细胞非霍奇金淋巴瘤转化成髓系肉瘤，甚至髓系白血病、骨髓增生异常综合征。所以，如果不能达到很好的疗效或者复发的情况下，如果有条件，一定要再去活检，因为有可能病理发生转化。 这里再补充一句复发难治的定义，一般复发两次就称为难治。而发生转化的，霍奇金淋巴瘤向其他的转化也属于复发难治的定义。所以一定要做活检，是非常必要的。
9 复发难治性霍奇金淋巴瘤中的复查建议 对于复发难治的病人随访的要求，可能要比初治的病人要稍微要高一些。因为一旦发生了复发难治，好不容易达到了缓解，我们还是尽可能地能够随访得更勤一些。如果是在复发接受了后线治疗达到缓解之后，我会让病人进行密集性的随访，一般建议一到两个月就要来进行随访。半年到一年之后，达到稳定的状态了，可以适当拉长时间，两到三个月甚至三到四个月来进行复查，再往后可以每半年进行复查。
专家介绍
俞文娟 主任医师，硕士生导师 浙江大学医学院附属第一医院血液科 专长：淋巴瘤的诊治及基础研究
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发表于 2021-12-8 14:19:27
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