【雨丝专栏】聊聊国内首款获批的CAR-T产品-阿基仑赛

之家小编 · 发表于 2021-12-2 11:50:07

国内首个CAR-T产品，复星凯特的阿基仑赛注射液，终于被批准上市了，这对于B细胞淋巴瘤患者来说，是一个里程碑事件，其意义甚至可以与二十多年前利妥昔单抗的上市相比。下面，就由我来跟大家详细聊聊。

CAR-T，即Chimeric Antigen Receptor T-Cell（嵌合抗原受体T细胞），被称为是活的药品，是通过提取肿瘤患者自身的T细胞，借助基因工程给其安装上具有识别靶细胞能力的特殊分子（CAR-T），再输注回患者体内，由这些改造后的CAR-T细胞定向消灭所识别出的靶细胞，从而实现对肿瘤的治疗。

复星凯特的这款CAR-T，靶向于B细胞普遍表达的CD19，在国内获批的适应症是既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者，包括弥漫性大B细胞淋巴瘤，原发纵隔大B细胞淋巴瘤、高级别B细胞淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤转化的DLBCL。该产品的技术来源于Kite Pharma（后被吉利德收购），最初的产品代号是KTE-C19，根据基因修饰细胞疗法的通行药名准则，被命名为axicabtagene ciloleucel（axi-cel），中文名为阿基仑赛。

弥漫大B细胞淋巴瘤是最常见的非霍奇金淋巴瘤，大约一半以上的患者可以通过免疫化疗治愈，但是有30%-40%的患者会复发，另外有10%的患者原发耐药¹。对于复发/难治的患者，目前的标准治疗仍然是挽救性化疗加自体干细胞移植（ASCT），但是只有化疗敏感的患者可能从中获益，耐药患者结局非常糟糕，在SCHOLAR-1研究中，最佳缓解为疾病进展（接受4周期一线治疗）或疾病稳定（接受2周期后线治疗）或ASCT后12个月复发的患者，中位总生存期从挽救性化疗开始计算只有6.3个月，一年后只有28%的患者仍然存活²。

这样的患者急需有更高效的手段来挽救，而CAR-T疗法非常有希望来满足这一临床需求。CAR-T中的C，即Chimeric（嵌合），来源于希腊语中的Chimera，这是希腊神话中有着狮头、羊身和蛇尾的喷火神兽，给提取于患者自身的T细胞安装上B细胞抗原（CD19）的受体，相当于是制造出了一个小神兽，这个小神兽先在体外被扩增到一定数量，然后回输到患者体内，可以识别出B细胞所表达的CD19分子，因此会被激活，然后大量的在体内进行扩增，产生出无数个可以消灭B细胞的特异性的T细胞，这些T细胞战斗力非常强，在初步的临床试验中，有的患者几公斤的肿瘤几天之内就消失的干干净净，这给了研究人员极大的鼓舞³。

经过不断的探索和优化，CAR-T疗法逐渐成熟，而axi-cel就是最早获批大B细胞淋巴瘤适应症的CAR-T产品：2017年10月18日，axi-cel获FDA批准在美国上市，用于治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤；2018年8月27日，axi-cel获EMA批准在欧洲上市，用于治疗复发难治的弥漫大B细胞淋巴瘤和原发纵隔大B细胞淋巴瘤；2021年6月22日，中国正式批准阿基仑赛上市，成为国内首个获批的CAR-T产品。

CAR-T的治疗过程

第一步，分离白细胞

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因为CAR-T是用自体的T细胞转染而成的产品，所以要从外周血中分离出所需要的Ｔ细胞，然后送到生产车间去培养和转染，这个过程大约需要三、四周。经过流程优化后，未来这个时间可能会缩短到一两周。

第二步，化疗预处理

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预处理的目的是清除体内的淋巴细胞，为即将回输的CAR-T细胞腾出空间，因为预期CAR-T细胞回输后会有一个显著的体内扩增的过程，需要为其创造一个适合生存的环境。具体做法是在CAR-T回输倒计时的第五、四、三天，分别滴注环磷酰胺和氟达拉滨。

第三步，CAR-T回输

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Axi-cel是单次回输，回输的CAR-T细胞数量大约是2x10⁶/kg，总量最多不超过2x10⁸，也就是说不到两亿个CAR-Ｔ细胞，大致相当于100毫升外周血中淋巴细胞的数量。

第四步，处理不良反应

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主要是CRS（细胞因子释放综合征）和CRES（CAR-T相关脑病综合征）。适时采用托珠单抗和激素可以较好的控制这两种不良反应。

多中心II期ZUMA-1研究评估了axi-cel治疗难治性大B细胞淋巴瘤的疗效和安全性。在纳入的101例患者中，包括77例弥漫大B细胞淋巴瘤患者，以及24例原发纵隔大B淋巴瘤和转化的滤泡性淋巴瘤患者，客观缓解率（ORR）为83%，完全缓解（CR）率为58%，中位随访15.4个月，42%的患者继续有应答，40%的患者继续有完全应答。18个月时的总生存率为52%。⁴

在第62届美国血液学学会（ASH）年会上公布的ZUMA-1研究的长期随访数据显示，这些应答是持久的，至少随访4年（中位51.1个月）后，估算的4年中位总生存率（OS）为44%，没有发现CAR-T相关的继发性恶性肿瘤，更加重要的是，在随访超过3年，持续应答的患者中，有21例外周血样本接受了CAR19基因与B细胞检测，67%的患者仍有CAR-T细胞标志物，而91%的患者有正常的B细胞。这意味着，第一，axi-cel治疗的长期安全性是有保障的；第二，治疗效果是可持续的；第三，CAR-T细胞的在体内的持续性对长期缓解可能不是必要的。⁵

目前，axi-cel针对各种B细胞淋巴瘤适应症的临床研究还在进行中，其中，特别值得一提的是将axi-cel用于高危大B细胞淋巴瘤一线治疗的多中心2期ZUMA-12研究，中期分析显示，总应答率为85%，完全应答率为74%，中位随访时间9.3个月时，70%的患者有持续应答⁶。这些数据非常令人振奋，或许，随着CAR-T疗法的逐渐探索，高侵袭性B细胞淋巴瘤也将进入“无化疗”时代，阿基仑赛在中国获批上市，让国内的患者向这个终极目标迈出的第一步！

参考文献

(1) Coiffier B, et al. Long-term outcome of patients in the LNH-98.5 trial, the first randomized study comparing rituximab-CHOP to standard CHOP chemotherapy in DLBCL patients: a study by the Groupe d'Etudes des Lymphomes de l'Adulte. Blood. 2010 Sep 23;116(12):2040-5. doi: 10.1182/blood-2010-03-276246. Epub 2010 Jun 14. PMID: 20548096; PMCID: PMC2951853.

(2) Michael Crump, et al. Outcomes in refractory diffuse large B-cell lymphoma: results from the international SCHOLAR-1 study. Blood 2017; 130 (16): 1800–1808. doi: https://doi.org/10.1182/blood-2017-03-769620

(3) Kochenderfer JN, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010 Nov;116(20):4099-4102. DOI: 10.1182/blood-2010-04-281931.

(4) Neelapu SS, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T-cell therapy in refractory large B-cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377(26):2531–44.

(5) Jacobson et al. ASH 2020, Poster Abstract 1187

(6) Neelapu et al. ASH 2020, Oral Abstract 405