男性，59岁，外周T细胞淋巴瘤两次CART后病例分析

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代问诊于2021年7月29日 天津医科大学肿瘤医院 张会来 门诊
病史

男性，59岁

高血压，肝硬化，慢性非萎缩性胃炎。

2019.11无明显诱因出现双侧腹股沟区淋巴结肿大；2020.1出现咳嗽症状，2020.2出现厌食、恶心症状；2020.2.28入医院，体温36.8℃，失眠、咳嗽、盗汗、厌食、有腹水，怀疑肝硬化，消炎处理。

2020.3.10行CT：右上肺前段、左上肺下舌段可见少许条索灶；双侧腋窝淋巴结肿大，大者短径约12mm；腹腔积液。增强CT示：膈肌周围(髂窝较大短径约44mm)、肝门区(较大短径约21mm)、腹膜后(较大短径约13mm)、肠系膜、双侧腹股沟多发大小不等淋巴结，淋巴瘤？右肝后下段小囊肿；肝硬化、脾大；腹腔积液；前列腺多发钙化灶。

2020.3.11心电图：完全性右束支传导阻滞+左前分支阻滞。心脏超声：主动脉窦部增宽；二、三尖瓣轻度反流；心室顺应性减退。

2020.3.11胃肠镜示：慢性非萎缩性（浅表性）胃窦炎；结肠多发疣状隆起：炎性？

2020.3.16行PET/CT：全身多发淋巴结肿大伴糖代谢异常增高(大者位于右腹股沟,短径约51.4mm,SUVmax13.0)；脾大伴糖代谢弥漫异常增高(SUVmax8.5)；淋巴瘤浸润可能性大；右肺上叶前段少许条索灶；双侧胸腔少许积液；盆腔内大量积液。

2020.3.20病理诊断：(结肠)倾向单型性亲上皮性肠道T细胞淋巴瘤。免疫组化：CK-Pan(-),Bcl-2(+),Bcl-6(散+),CD10(-),CD2(+),CD20(-),CD3(+),CD21(+),CD5(+),CyclinD1(-),Ki67(35%),PAX-5(-)TdT(-),MUM1(散在+),CD4(+),CD8(散在+),CD56(部分+),CD30(-),EBER(-),TIA-1(-)。基因重排：TCRB、TCRG 基因重排克隆性检测为阳性，TCRD基因重排克隆性检测为阴性。(右腹股沟淋巴结）外周T细胞淋巴瘤，非特殊型。免疫组化：CD20(-),CD79a(-),PAX-5(-),CD10(-),Bcl-6(-),Bcl-2(+++),MUM1(-),CD3(+++),TdT(-),CD5(+++),CyclinD1(-),CD23(-),Ki67(30%),ALK(-),CD30(-),CD4(+),CD8(-),EBER(-),CD56(-),TIA-1(-)。

2020.4.2肝脏超声+瞬时弹性成像示：肝脏硬度(kPa)，中位数20.5，相对偏差7%，F4；脂肪衰减（dB/m），中位数252，相对偏差3%，轻度。骨髓流式：有核细胞中6.8%的细胞考虑为异常表型T淋巴细胞。骨髓FISH：P53基因阴性。骨髓染色体：46,XY[16]。诊断为IV期，IPI评分3分，中高危。

2020.4.3予以第1周期CHOP+奥沙利铂方案(长春瑞滨50mg d1+表柔比星140mg d1+环磷酰胺1.5g d1+地塞米松10mg d1-5+奥沙利铂200mg d2)治疗。

2020.4.8北京高子芬病理会诊：(直肠、腹股沟淋巴结)以T淋巴细胞增生为主的淋巴组织混合性增生。注：本例送检肠粘膜活检粘膜层可见T细胞以CD4阳性细胞为主，而单型性亲上皮性肠道淋巴瘤通常是以CD8阳性为主的T细胞淋巴瘤，故不支持该诊断，且未见明显抗原丢失，目前诊断淋巴瘤依据不足。送检淋巴结破碎组织中T/B淋巴细胞混合性增生，尽管未见明显淋巴滤泡，但依然可见B细胞灶状分布，FDC未见明显扩张，T区细胞增生，但未见抗原丢失，细胞增殖活性不高，目前诊断淋巴瘤较困难。建议进一步加做免疫组化，并送TCR基因重排协助诊断。

2020.4.13北京张燕林病理会诊：(腹股沟淋巴结)淋巴结非霍奇金外周T细胞淋巴瘤。建议重复CD10、EBER并加做CD21、PD-1、CXCL-13除外血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤。(结肠)非霍奇金外周T细胞淋巴瘤，建议加做PD-1及CXCL-13除外血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤。

2020.4.30肝脏超声+瞬时弹性成像示：肝脏硬度(kPa)中位数21.5，相对偏差3%，F4；脂肪衰减（dB/m）中位数227，相对偏差4%，轻度。

2020.5.1予以第2周期CHOP+奥沙利铂方案治疗，剂量同前。

2020.5.28肝脏超声+瞬时弹性成像示：肝脏硬度(kPa)中位数11.3，相对偏差11% ，F2-F3；脂肪衰减（dB/m）中位数251，相对偏差5%，轻度。

2020.5.28超声示：双侧锁骨上窝(左侧较大者11*6mm,右侧较大者13*8mm)、双侧锁骨下(左侧较大者6*5mm,右侧较大者5*4mm)、双侧腋窝(左侧较大者16*7mm,右侧较大者20*8mm)、双侧腹股沟(左侧较大者21*9mm,右侧较大者45*19mm)见多发肿大淋巴结。

2020.5.29、6.25予以第3-4周期CHOP+奥沙利铂+西达本胺方案(长春瑞滨50mg d1+表柔比星150mg d1+环磷酰胺1.6g d1+地塞米松10mg d1-5+奥沙利铂200mg d2+西达本胺20mg)治疗。

2020.7.20(4疗后)行PET/CT：全身多发显像剂分布异常浓聚淋巴结大部分已基本消失，部分较前减小，右侧腹股沟淋巴结现短径约为17mm，SUVmax2.9；脾脏较前缩小，糖代谢增高消失；PS评分为1-2分，考虑为淋巴瘤化疗后完全缓解；右肺上叶前段少许条索灶同前：胸腔少许积液已吸收；盆腔积液已吸收；脊椎退行性变同前。

2020.7.30超声示：双侧锁骨上窝(左侧较大者7*4mm,右侧较大者12*5mm)、双侧腋窝(左侧较大者4*3mm,右侧较大者6*3mm)、双侧腹股沟(左侧较大者19*7mm,右侧较大者40*10mm)见稍大淋巴结。骨髓细胞学：增生明显活跃，可见幼淋2.5%；骨髓MRD：有核细胞中0.06%的细胞表型为异常T淋巴细胞。

2020.8.4予以第5周期大剂量MDL+西达本胺方案(甲氨蝶呤10g d1+地塞米松20mg d1+培门冬酶3750IU d2+西达本胺20mg)治疗。

2020.9.11肝脏超声+瞬时弹性成像示：肝脏硬度(kPa)中位数13.5，相对偏差6%，F2-F3；脂肪衰减（dB/m）中位数245，相对偏差4%，轻度。

2020.9.12予以第6周期CHOP+奥沙利铂+西达本胺方案治疗。

2020.9.12超声示：双侧腋窝(左侧较大者20*7mm,右侧较大者24*8mm)、双侧腹股沟(左侧较大者25*5mm,右侧较大者44*13mm)可见肿大淋巴结。

2020.10.20出现低烧、盗汗、腹胀、食欲不振等，低烧呈波浪热，早上不热，下午及晚上热，最高39℃。

2020.10.25医院查血示：CRP 15.3 mg/L，降钙素原0.71 ng/ml)，结核抗体为阴性。

2020.10.27超声示：双侧锁骨上窝(左侧较大者20*11mm,右侧较大者14*14mm)、双侧锁骨下(左侧较大者10*9mm,右侧较大者9*7mm)、双侧腋窝(左侧较大者21*8mm,右侧较大者25*11mm)、双侧腹股沟(左侧较大者21*10mm,右侧较大者38*12mm)可见肿大淋巴结。

2020.10.28增强CT示：右肺上叶尖端少许条索灶基本同前，双肺多发小结节灶同前；气管支气管通畅，叶间裂无移位，纵膈内未见明显增大淋巴结，无胸水征；双侧腋窝、锁骨上、所示腹膜后及纵膈多发淋巴结较前增多、增大，现大者短径约16mm。予以左氧氟沙星片治疗。

2020.11.5肝脏超声+瞬时弹性成像示：肝脏硬度(kPa)中位数17.7，相对偏差11%，F4；脂肪衰减（dB/m）中位数264，相对偏差12%，轻度。

2020.11.6增强CT示：膈肌周围、肝门区、腹膜后、肠系膜、双侧腹股沟见多发大小不等淋巴结，部分淋巴结较前增大，现髂血管旁较大者短径约为29.3mm；右肝后下段见类圆形低密度灶，直径约11mm，边界清晰，增强未见明显强化；肝脏增大；胰腺、双侧肾脏大小形态正常，实质未见明显异常密度灶及异常强化灶；胆囊不大，腔内未见明显异常异常密度灶；见腹水征；余况同前。

2020.11.7予以CTX 0.4g化疗；11.9予以第7周期短程PGES+西达本胺方案(吉西他滨2.0g+奥沙利铂200mg+依托泊苷0.2g+地塞米松40mg+培门冬酶3750IU+西达本胺20mg)治疗。

2020.11.12病理诊断：(左颈淋巴结）考虑外周T细胞淋巴瘤。免疫组化：CD3(+),CD20(-),CD21(灶性+),EBER(-),CD56(-),CD4(+),CD8(-),Ki67(30%),CXCL-13(-),PAX-5(-),TIA-1(-)。

2020.11.21予以第8周期DP-PGES+西达本胺方案(地西他滨25mg d1-5+吉西他滨2.0g d6+奥沙利铂200mg d6+依托泊苷0.2g d6+地塞米松40mg d6+培门冬酶3750IU d9+西达本胺20mg)治疗。

2020.12.5腹部超声示腹水较前增多，予以腹腔穿刺置管，引流腹水。

2020.12.24转医院，诊断包括：腹腔大量积液，双侧胸腔少量积液，肾功能不全，代谢性酸中毒，高钾血症，感染性发热，低蛋白血症，凝血功能异常；予以补液、就算、补充白蛋白、降钾、利尿、补钠、输同型血浆、补充维生素K、抗感染等治疗。

2020.12.25腹水生化：总蛋白20.1 g/L，葡萄糖7.09 mmol/L，氯104.3 mmol/L，LDH 166 U/L，ADA 4.4 U/L；腹水常规：浆膜粘蛋白定性试验为阳性，有核细胞计数680E+6/L，单个核细胞74%，多核细胞26%；腹水流式：可见CD3-CD7-CD5bright+CD2+CD4+异质性表达CD8-CD10-CD38异质性表达的异常淋巴细胞，约占淋巴细胞76.55%，考虑为癌性腹水。

2020.12.29于医院，出现欣快、定向障碍症状，血氨34 umol/L，考虑肝性脑病1级，予导泄、降血氨治疗后缓解。

2021.1.5病理会诊：(左颈部淋巴结)T细胞性非霍奇金淋巴瘤，需鉴别血管免疫母性T细胞淋巴瘤与外周T细胞淋巴瘤，请结合临床。

2021.1.9、1.30医院予以第9-10周期多柔比星脂质体40mg+西达本胺方案治疗。

2021.2.23(10疗后)医院行PET/CT：全身多发肿大淋巴结(SUVmax5.9)；双肺多发病变(SUVmax7.6)；脾大，放射性摄取不同程度增高(SUVmax3.0)；双侧鼻咽部(SUVmax5.8)及全身多骨(SUVmax5.6)放射性摄取不同程度增高灶，考虑复发可能性大；左侧胸腔积液、腹盆腔积液。

2021.2.26予以第11周期多柔比星脂质体40mg+西达本胺方案治疗。

2021.3.20予以第12周期PGD+西达本胺方案治疗(特瑞普利单抗80mg+吉西他滨+地塞米松)。

2021.4.15予以第13周期PGD+西达本胺方案治疗(替雷丽珠单抗100mg+吉西他滨800mg+地塞米松20mg)。

2021.4.27予以亚胺培南西司他丁钠0.5g，5.4予以FC方案预处理(亚胺培南西司他丁钠0.5g+氟达拉滨50mg+环磷酰胺0.5g)，化疗后淋巴细胞比例下降。

2021.5.11行腹水引流+CAR-T细胞回输，共回输3.7dose，细胞总数775million，cart活细胞271million，过程顺利，无发热、低血压、低血氧等CRS反应，腹水引流量逐渐减少；外周血及腹水肿瘤细胞比例下降，提示治疗有效。

2021.5.30(CART回输2周后)腹水、外周血肿瘤细胞比例较前升高，考虑疾病进展。

2021.6.5再次出现发热，最高39℃，伴低氧血症，炎症指标升高考虑肺部感染，予舒普深经验抗感染治疗(美罗培南、卡泊芬净、奥司他韦、复发磺胺甲恶唑片)，1天后体温恢复。

2021.6.28骨髓细胞学：骨髓有核如胞增生活跃，G/E=2.17:1；粒系增生，以中晚杆阶段粒细胞为主、易见嗜酸性粒细胞；红系增生，以中晚幼红细胞为主，形态无明显异常、成熟红细胞大小不一；淋巴细胞无明显增减，异常淋巴细胞占2%；全片共见巨核细胞26个，分关18个，其中成熟有血小板形成巨核细胞6个，成熟无血小板形成巨核细胞19个，裸核1个，血小板散在分布；骨髓小粒细胞面积约35-60%，以造血细胞为主；未见寄生虫。

2021.7.1予以FC方案预处理(氟达拉滨50mg+环磷酰胺0.5g)。

2021.7.16行腹部背部穿孔引流腹水、胸水，目前量减少，颜色较清。

2021.7.22-7.23进行CART细胞回输，共回输7.5个剂量细胞。

目前是第二次cart回输，近5天持续低烧，身体状况稳定，最高38.4℃，其他时间38℃左右，无其他CRS反应；主治说外周血里的肿瘤细胞在减少；第一次cart回输也是有效的，不过维持时间不长，1个月左右就出现淋巴结肿大；主治打算予以异环磷酰胺+顺铂+依托泊苷+XPOvio(selinexor)方案治疗。

疑问

1、根据患者的病情，如二次CAR-T失败，后续该如何治疗？请主任出具具体的用药建议。

2、是否可以转去主任那边治疗？目前特殊情况需要准备什么入院手续？

答复

患者为高度恶性T细胞淋巴瘤，病史从19年11月到2021年7月，病程已经达到20个月以上。期间尝试了各种化疗方案，病情始终反复，甚至尝试CAR-T治疗。让我看到了家属和患者锲而不舍的治疗决心，但是很可惜T细胞淋巴瘤目前还没有标准方案，只是有一些共识供参考。北大深圳医院红宇教授他们做了很好的T细胞淋巴瘤的细胞治疗的大胆尝试，在全国应该是这个领域最好的几家中心之一。治到这个节点，我也没有更好的一些建议。新药方面，PI3K的抑制剂，CD30单抗（尽管阴性表达），苯达莫司汀，表观遗传调控的地西他滨，阿扎胞苷等药物还没有用过。如果有全相合的供体，如果患者身体条件允许，或许桥接异基因造血干细胞移植可以闯一下，尽管风险很大。

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