男性，36岁，弥漫大B淋巴瘤骨髓浸润十疗后病例分析

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代问诊于2021年2月6日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，36岁

地贫。

2019.4因腰痛、乏力1个月，加重1周，伴贫血、血小板减少，短暂意识不清入院。心电图：窦性心动过速；ST段改变。心脏超声：左房增大；室间隔增厚；左室流出道血流增速；心包积液(微量)。外周血流式：成熟淋巴细胞占有核细胞22.8%，其中T淋巴细胞占65.1%，CD4/CD8=0.7；B淋巴细胞占有核细菌1.7%，kappa/lambda=0.74。5.1行CT示：右肺多个小结节，性质待定；双肺散在慢性或陈旧性炎症；双侧胸膜稍增厚。5.14行CT示：脑萎缩改变；枕骨局限性吸收破坏；双肺炎症，较前有所吸收；双侧胸腔积液，较前相仿；心包少量积液，较前新增；腹腔少量积液；盆腔积液，盆腔脂肪系膜增粗模糊；膀胱导尿术后改变；双侧髋臼多发骨质破坏。

2019.5.6医院行PET/CT：全身骨髓代谢弥漫性显著异常增高(SUVmax12.4)，枕骨局部骨质吸收、破坏，肝胃间隙、门腔间隙、胰头周围、腹膜后腹主动脉旁多发代谢增高淋巴结(大者约2.9*1.0cm,SUVmax6.7)，脾大伴代谢增高(大小约16.1*7.4*15.4cm,SUVmax5.2)，肝肿大，以上考虑淋巴造血系统恶性肿瘤；左侧中、下鼻甲肥厚；双颈IB、II区及左锁骨上区多发稍高代谢小淋巴结(短径约0.9cm,SUVmax2.8)，考虑炎性增生；右肺上叶前段及左肺下叶炎症。分期IV期，IPI评分4分。

2019.5.16医院病理诊断：(髂后)骨髓增生较活跃(70%)；粒红比例大致正常，中幼及以下阶段为主；巨核细胞可见，散在分布，分叶核为主；可见一类异型细胞，胞体大，核不规则，染色质细腻，可见一至多个小核仁；浆细胞、组织细胞散在；MF-2级。免疫组化：CD20+++、Pax5++、CD3±、CD5±、CyclinD1-、CD30-、CD10-、Bcl-6++、Bcl-2++、C-myc++、mum-1++、TdT-、CD1a-、MPO±、Lysozyme+、CD117-、CD34-、CD99±、ki-67约85%+，EBER-。B细胞淋巴瘤/白血病，倾向侵袭性B细胞淋巴瘤骨髓浸润。

2019.5.16予以第1周期VDCLP方案（长春地辛4mg qd d1+DNR 70mg qd d2-4+CTX 1.3g qd d1+强的松70mg qd d1-7+左旋门冬酰胺10500U 0次）化疗。期间出现肺部感染加重，予加用泰能、利奈唑胺抗细菌，卡泊芬净抗真菌等治疗，于5.17出现一过性神志不清，伴抽搐，伴舌头咬伤，消化道出血，腹痛及全身痛，考虑“弥散性血管内凝血意识障碍待查髋臼骨折”,予泰能、利奈唑胺改为舒普深、替加环素抗细菌，卡泊芬净抗真菌，加用丙种球蛋白冲击抑制免疫，甲强龙抗炎，强痛定、芬太尼止痛，甘露醇降颅压，拜新同降压，酚横乙胺止血，生长抑素止血、洛赛克制酸及导尿、输人纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆及红细胞等治疗后神志转清，消化道出血控制，复查CT示炎症较前好转，随后予磷霉素降级抗细菌等治疗。

2019.6.6医院病理诊断：(髂后)骨髓纤维化，有核细胞增生活跃(50%)，粒红比例增加，散在可见幼红细胞簇，粒系中幼及以下阶段为主；巨核细胞不少，散在分布，部分胞体小，核分叶少；淋巴细胞、浆细胞、组织细胞散在；MF-2级。免疫组化：MPO+++、CD117±、CD34+、CD99-、CD61±、CD20±、CD3+、Pax5±、TdT-。

2019.6.15行 CT示：双肺炎症，右肺上叶者较前增多进展，余较前吸收减少；双侧胸腔积液，较前减少；心包少量积液，较前稍增多；胸廓多发骨质破坏。

2019.6.20骨髓常规：幼稚淋巴细胞占8.5%。骨髓流式：B细胞淋巴瘤侵犯骨髓，异常细胞群约占有核细胞的8.15%，,CD19、CD20、FMC7、CD81表达，C22部分表达，CD79b、CD1d、CD38弱表达，SC及SSC偏大，不表达CD103，符合CD5-CD10-B细胞淋巴瘤表型；此表型可见于弥漫大B细胞淋巴瘤及其他大B细胞淋巴瘤类型。ALL相关46种基因突变分析报告：SH2B3基因(c.784T>C (p.trp262Arg)位点)突变,变异频率100%；位点c.1606G≥A(p. Ala536Thr)突变，变异频率46.6%。融合基因：未检测出相关基因。骨髓染色体：可见1个中期核型t(3;3), del(6q), der(6)。心电图：窦性心动过速；II、III、aVF：ST段J点抬高。

2019.6.23予以第2周期R-hyper-CVAD方案(美罗华0.6g d0+CTX 0.5g d1-d3+美斯纳0.5g d1-3+长春地辛4mg d4,d11+多柔比星80mg d4+地塞米松40mg d1-4,d11-14)化疗，于输注美罗华期间出现气促、,寒战，予停用美罗华，并予地塞米松抗炎、导丙嗪抗过敏、水化利尿等处理后缓解，后予甲强龙泵入下同时输注美罗华，输注过程顺利。化疗间歇期多次复查血常规均提示粒缺，考虑化疗后骨髓抑制，于暂停本次化疗d11-14剩余化疗疗程，并予升白、升血小板治疗，同时化疗后患者出现咳痰、咳痰、发热，结合肺部CT、尿培养、粪培养等检查考虑肺部感染、尿路感染(肺炎克雷伯）、肠道感染(光滑假丝酵母)，先后予以左氧氟沙星、特治星、伏立康唑抗感染治疗后好转。

2019.6.3病理诊断：大B细胞淋巴瘤侵犯骨髓。骨髓活检：骨髓增生较活跃(90%)，异常细胞片状或灶性分布，胞体大，胞浆丰富，胞核圆形或不规则，染色质细致，可见核仁；粒红系细胞散在或灶性分布，巨核细胞数量大致正常，纤维组织灶性增生；网状纤维染色(MF-2级)。免疫组化：TdT-，CD34-，PAX5+，CD20+，CD3-，CD7-, CD10-，BCL6+，MUM1+，Ki67阳性率约70%。骨髓FISH：BCL-6阳性，C-MYC、BCL-2阴性。

2019.7.28予以第3周期MA方案(MTX 1.65g qd d1+亚叶酸钙0.3g qd d1+阿糖胞苷3.3g q12h d1-d2)治疗，期间行腰穿+鞘内注射一次。入院后多次测血压高，最高血压达160/95mmHg，目前高血压病可诊断，予以硝苯地平降压处理；明确诊断为β地中海贫血。

2019.8.1脑脊液常规：无色，红细胞少许，有核细胞计数1*10^6，潘氏阴性；脑脊液生化：氯134 mmol/L；脑脊液细胞学：未检出幼稚细胞。8.2地中海贫血基因分型：CD17突变杂合子，Coomb’s阴性。后骨髓抑制造成肺部感染，治疗后好转。

2019.9.13予以第4周期R-hyper-CVAD方案(美罗华0.6g d0+CTX 0.5g bid d1-3+美斯纳0.5g bid d1-3+长春地辛4mg d4,d11+多柔比星80mg d4+地塞米松40mg d1-4,d11-14)治疗，期间行腰穿+鞘内注射一次。血压高予以络活喜降压，期间出现发热，9.26出现感性休克、血尿伴尿痛，尿培养出肺炎克雷伯杆菌，,粪便培养出白假丝酵母菌，考虑化疗后骨髓抑制，肺部感染、泌尿道感染、肠道感染，先后予左氧氟沙星、泰能、万古霉素、伏立康唑抗感染，特尔津升白细胞、特尔康升血小板，维持水电解质平衡等支持治疗。

2019.11.13行PET/CT：双侧髂骨及耻骨新增成骨性改变伴轻度高代谢(SUVmax4.4)，考虑修复性改变可能性大；原所见全身多发高代谢淋巴结活性抑制；原所见骨髓浸润灶多呈修复性改变，全身骨髓代谢稍增高(SUVmax2.2)，不除外肿瘤活性残留可能；右侧坐骨尾骨肌、右侧竖脊肌(C2椎体水平)及右侧斜方肌新增高代谢结节(SUVmax4.4)，肿瘤浸润待除；脾脏体积较前明显缩小，现呈反应性改变(SUVmax2.3)；肝脏S8无代谢结节，考虑海绵状血管瘤可能性大；双肺多发炎性结节可能，建议定期复查。Deauville评分4分。

2019.11.12医院病理诊断：(髂后)骨髓浸润证据不足；红系增生，请结合临床。骨髓增生活跃(50%)；粒红比例减低，中幼以下阶段为主；巨核细胞可见，分叶核为主；淋巴细胞、浆细胞、组织细胞散在；MF-0级。免疫组化：CD20±、Pax5+。

2019.11.13予以第5周期R2-MA方案(利妥昔单抗600mg d0+来那度胺25mg d1-14+MTX 1.65g d1+亚叶酸钙0.3g d1+阿糖胞苷3.3g d2-3)治疗，过程中出现发热，查体右足根部软组织感染，予磷霉素抗感染治疗后好转，11.24再次出现发热，查血常规提示粒细胞缺乏予舒普深抗感染治疗后好转。

2020.1.1予以第6周期R2-CHOP方案(美罗华600mg d1+来那度胺25mg d2-10+长春地辛4mg d2+环磷酰胺1.2g d2+表柔比星110mg d2+地塞米松15mg d2-6)治疗。

2020.3.2行CT示：左右肝交界处病灶；脾脏增大,较前缩小；胸椎压缩，腰椎、双侧髋臼，骼骨、骶骨多发骨质破坏、增生伴骨折伴软组织块影，符合白血病骨浸润改变。MR示：L4、L5椎体压缩性改变，L5为著。3.11行 CT示：双肺炎症，,较前增多进展；双肺多发小结节，较前显示不清；脾稍大；部分胸椎及肋骨骨质异常，较前相仿。MR示：C7明显变扁，病理性骨折？T5、T7椎体形态略变扁。心脏超声：左室壁增厚伴左室舒张功能减退。心电图：窦性心动过速。入院后反复气促、咳嗽、心率快，肺泡灌洗液送检华大基因病原学二代测序检出肺孢子菌及耶氏肺孢子菌，序列数均为12，予以复方新诺明抗感染治疗。

2020.4.30行PET/CT：新增右侧臀部皮下及右侧肛周脂肪间隙浸润灶(SUVmax13.3)；右侧尺骨、左侧锁骨远端、胸骨多发骨骼浸润(SUVmax6.9)；右后颈部肌肉、左上臂肌间、左胸大肌、右冈下肌、双侧肋间肌、左梨状肌、左臀中肌多发肌肉浸润灶(SUVmax19.4)；阴茎海绵体浸润灶(SUVmax7.3)；纵隔、肝胃间隙、双侧腹股沟多发淋巴结浸润(大者约2.3*1.4cm,SUVmax14.7)；全身骨骼多发成骨性改变伴部分代谢轻度高代谢(SUVmax2.3)，考虑修复性改变可能；右肺胸膜处结节样高代谢影(SUVmax5.3)，CT未见明显异常密度，浸润待除；双肺散在慢性炎症及炎性小结节；脾脏大，代谢不高；肝脏S8无代谢结节，考虑海绵状血管瘤可能性大；双肾密度异常，请结合临床。Deauville评分5分。

2020.5.1予以第7周期RDHAP(美罗华600mg d1+顺铂160mg d2+Nrac 3.2g d3+地塞米松40mg d1-4)治疗，期间予腰穿+鞘内注射1次，完善CT考虑肺部感染，予泰能联合万古霉素抗感染治疗，予特尔津、特尔康刺激造血以及输注血制品支持治疗，予倍他乐克控制心室率、氟哌噻吨美丽曲辛改善焦虑症状。5.7脑脊液细胞学：未检出幼稚细胞。

2020.6.10因患者既往多次化疗后出现重症感染，副反应大，拟参加CART临床试验，于6.10完成单采淋巴细胞制备CAR-T细胞，采集量51ml，并于6.14、7.18予第8-9周期RDHAP方案(美罗华600mg d1+顺铂160mg d2+Arac 3.2g d3+地塞米松40mg d1-4)治疗。

2020.8.20医院病理诊断：(髂后)未见肿瘤。骨髓增生活跃(45%)；粒红比例大致正常，中幼以下阶段为主；巨核细胞不少，分叶核；淋巴细胞、浆细胞、组织细胞散在；MF-0级。免疫组化：CD20-、Pax5-。入院后完善检查，考虑骨髓抑制造成肺部感染等，治疗后好转。

2020.8.26行PET/CT：原全身多发浸润灶基本消失、活性抑制(多维尔评分1分)；全身骨骼多发成骨性改变，考虑修复性改变可能；纵隔少许无代谢淋巴结(径小于0.8cm)，考虑良性增生或活性抑制；左侧上颌窦炎；双肺散在慢性炎症及炎性小结节；心包少量积液；肝脏S8无代谢结节，大小约0.9*0.8cm，考虑海绵状血管瘤可能性大；脾脏大，代谢不高；慢性胆囊炎；双肾密度异常，请结合临床；前列腺增生。Deauville评分1分。

2020.10.19医院病理诊断：(髂后)骨髓增生较低下(35%)；粒红比例大致正常，中幼以下阶段为主；巨核细胞不少，分叶核；淋巴细胞、浆细胞、组织细胞散在；MF-1级。免疫组化：CD20±、Pax5±。未见明确肿瘤累及证据。

2020.11.5胸水检查：脑脊液浓缩找幼稚细服未检出；胸水生化：总蛋白34.6 g/L，葡萄糖5.96 mmol/L，LDH 130 IU/；胸水常规：淡黄色，红细胞1+；胸水流式：成熟淋巴细胞占有核细胞25.5%，其中T细胞占淋巴细胞85.9%，CD4/CD8=0.4；B组胞占淋巴细胞2.1%，Kappa/Lambda=1.81；35.7%细胞为各发育阶段粒细胞；单核细胞占全部有核细胞31.3%。

2020.11.10超声示：双肾实质回声增强；右肾囊肿；前列腺钙化灶。 CT示：右肺小结节影，较前大致梓仿；原双肺下叶炎症现基本吸收；原双侧胸腔少量积液现基本吸收；原心包少量积液现基本吸收；左右肝交界处低密度灶，较前相仿；脾脏稍大；双肾实质密度稍高，较前大致

相仿；左及胸椎压缩，腰椎、双侧缆臼、髂骨、骶骨多发骨质破坏，增生伴骨折伴软组织块影，较前相仿，符合白血病骨浸润改变。

2020.11.23行减低剂量FC清淋方案(氟达拉滨20mg d1-3+环磷酰胺1.4g d3)治疗，11.27行CAR-T细胞回输，回输过程顺利，余治疗上予金双歧调节肠道菌群、丙球增强免疫力、骨化三醇补钙、蒙脱石散止泻、前后予特尔康、特比澳升血小板、补液、脂肪乳营养支持、申请输注血制品等治疗。现患者血象较前恢复。

2020.12.医院病理诊断：(髂后)。未见肿瘤。骨髓增生活跃(45%)。

2020.12.18医院病理诊断：(左手尺侧软组织)弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心B细胞样。免疫组化：CD20、PAX-5、Bcl6、CD38阳性，CD19部分弱阳性，Ki67约80%阳性，Bc1-2约70%阳性，C-MYC约40%阳性，CD21、CD10、MUM-1、TdT、CD3、CD5、CyclinD1、ALK、CD30阴性，EBER阴性。FISH：存在BCL-6基因断裂分离，不存在C-MYC、BCL-2基因断裂分离。

2021.1.13医院病理诊断：(骨髓)未见肿瘤。

2021.2.2行PET/CT：右侧臀大肌及双侧前臂肌肉多发浸润(SUVmax13.5)，双侧尺桡骨骨髓浸润(SUVmax8.5)，其中部分病灶较前新增，均呈较高活性；右侧臀部皮肤浸润灶活性残留(SUVmax2.6)，较前明显缩小；原所见其余浸润灶现已消退(仅剩纵膈残余稍大淋巴结,大小约1.5*1.3cm)；脾大伴高代谢(SUVmax2.1)，肿瘤浸润待除；肝肿大伴代谢增高(SUVmax3.3)，考虑肝损害；双肾缩小伴密度及代谢改变(SUVmax3.1)，考虑慢性炎症或疾病后遗改变；骨盆构成骨呈后遗改变；右肺少许炎性结节；双肺少许慢性炎症；贫血改变；余较前相仿。

每次化疗后血象恢复都很慢，目前肌酐为152。

疑问

1、根据患者目前的治疗情况，主治建议加用泽布替尼联合PD-1。请问主任：还有哪些方案可以选择？

2、目前医生推荐行异基因移植，因考虑患者体质较差，有贝塔地中海贫血，目前肾功能不全，最近一次肌酐检查是150，有坚持吃尿毒清，配型结果：父母半相合，父亲65岁，母亲62岁，这种情况下，请问主任异基因移植是否可行？

3、是否可以再次考虑CART？如果可以，推荐做哪个靶点继续尝试呢？（已做CD19，失败）

答复

1、DLBCL，GCB型，双表达，且BCL-2（70%），Ki-67(80%),病变累及全身骨，骨髓，肌肉及多发淋巴结，预后较差，建议取病理行二代测序，以了解基因突变情况。

2、患者化疗每次骨髓恢复缓慢，伴反复感染，有条件请查骨髓衰竭相关基因及遗传性免疫缺陷基因，如有相关基因异常，结合淋巴瘤特点及β-地中海贫血，建议行异基因骨髓移植，广州李春富教授对β₂地中海贫血移植非常熟悉建议咨询。

3、父母年龄较大，不太适合供髓，但也不是不能供，建议查血液肿瘤遗传易感基因，看父母谁更适合，同时筛查骨髓裤，找无关供者。

4、重新标记最后一次病理，CD19,CD20,CD22,PD-L1的百分比，选择序贯CART靶点。

5、病理可请高子芬，李小秋，周小鸽教授会诊。

6、根据测序结果选择靶向药物，结果未出之前，IR₂+ICE(调整剂量）泽布替尼+维奈托克+ICE等均可，ICE最骨髓抑制较重，加靶向药后应明显减量，泽布替尼+PD-1也可试用，效果不明显时可联合低剂量化疗，总之，没有测序结果，各种方案只能是尝试。

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瑞降祥云

瑞降祥云

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