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近年来，随着多药联合化疗尤其是单克隆抗体的临床应用，淋巴瘤的治疗效果已经有了显著提高，但是仍然还有一部分患者会出现复发或转变为难治性淋巴瘤。如何治疗复发和难治性淋巴瘤已经成为临床的焦点问题。
对于复发难治性淋巴瘤患者，根据其临床背景的不同，可以选用其他联合化疗药物或大剂量化疗下的干细胞移植或挽救化疗，可以使一部分患者达到缓解或治愈，但是仍然有很多患者治疗效果不佳。近年来，抗血管生成的节拍化疗受到越来越多的重视，PEP-C方案是一个高效低毒的全口服节拍化疗方案，国内外对其均有报道。
但是究竟选用哪些化疗药物组合行节拍性给药最有效、联合或序贯应用是等三亟待解决的问题。沙利度胺具有有明显的抗肿瘤新生血管作用，其与地塞米松等药物合用时具有协同作用。我们选择含沙利度胺的PEP-T节拍化疗方案治疗复发难治性淋巴瘤，探讨其疗效和不良反应，现将结果报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选择2009年3月至2012年6月收治的经病理和免疫组织化学证实的62例难治或复发性淋巴瘤患者，病例诊断符合文献。既往接受2~8个周期CHOP方案或类似CHOP方案化疗未缓解或复发，其中男34例、女28例，年龄23~83岁，平均年龄61岁，大于60岁者44例（71.0%)。
62例患者中58例为非霍奇金淋巴瘤（NHL)[弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)25例，滤泡淋巴瘤（FL)13例，T细胞淋巴瘤（TCL)3例，边缘区B细胞淋巴瘤（MZL)10例，小淋巴细胞淋巴瘤（SLL)7例]，4例为霍奇金淋巴瘤(HL)；复发性淋巴瘤36例，难治性淋巴瘤26例；惰性淋巴瘤30例，侵袭性淋巴瘤32例。AnnArbor分期I期34例，期28例。
按照国际预后指数（IPI)进行分组，低危组(IPI0_2分）42例，高危组（IPI3~5分）20例。有B症状13例（21.0%)；骨髓侵犯18例（29.0%)，结外侵犯31例(50.0%)；乳酸脱氢酶（LDH)水平升高25例(40.3%)。
1.2 治疗方法
对所有患者实施PEP-T节拍化疗。具体用法：泼尼松20mg/d，早餐后口服；环磷酰胺50mg/d，午餐后口服；依托泊苷50mg/d，晚餐后口服；沙利度胺100mg/d，睡前口服。酌情配合使用口服止吐药物。持续服用直至白细胞低于3.0X109/L时停药，此阶段为“诱导阶段”，平均治疗时间为3周(2周至2个月）。
随后间隔2~3周，待白细胞恢复至高于3.0 x10^9/L后进人“维持阶段”治疗。在此阶段按每天1次或隔天1次给药或每周5d休息2d的方法给药，每日药量不变，维持白细胞至少在3.0x10^9/L以上。所有患者均在化疗前行全面的病灶评价，并行血常规、肝肾功能、心电图等检查以排除化疗禁忌，定期门诊随访以观察评价疗效及患者不良反应。
1.3 疗效及不良反应评价
按照WHO疗效评价标准进行临床评估[8]，疗效分为完全缓解（CR)、部分缓解（PR)、稳定（SD)、进展（PD)，以CR率+PR率为总有效率（RR)。不良反应按照WHO抗肿瘤药物不良反应分度标准进行评价，分为0~Ⅳ度。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0软件进行统计学分析，数据比较用f检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
结果
2.1 治疗效果
全组患者RR为62.9%(39/62)，其中CR率32.3%(20/62)，PR率30.6%(19/62)。惰性淋巴瘤与侵袭性淋巴瘤的RR分别为83.3%(25/30)、43.8%(14/32)，差异有统计学意义（y2=10.397，P=0.002)；CR率分别为46.7%(14/30)、18.8%(6/32)，差异有统计学意义(x1:5.522，P=0.029)。
其中FL的RR为92.3%(12/13)，CR率为61.5%(8/13)；MZL的RR为80.0%(8/10)，CR率为40.0%(4/10)；SLL的RR为71.4%(5/7)，CR率为28.6%(2/7)。IPI低危组与高危组RR分别为64.3%(27/42)、60.0%(12/20)，差异无统计学意义(F=0.107，P=0.784)；CR率分别为33.3%(14/42)、30.0%(6/20)，差异无统计学意义（x2 = 0.069，P = 1.000)。
2.2 不良反应
由于设定白细胞低于3.0x109/L时为治疗的终止点，所以没有把白细胞降低作为不良反应。62例患者中骨髓抑制多见，尤其对于先前经过多周期化疗的患者，其中出现贫血20例(I~Ⅱ度18例，Ⅲ~Ⅳ度2例），血小板减少16例（I~Ⅱ度14例，Ⅲ~Ⅳ度2例），出现院内感染12例（其中4例合并带状疱疹），消化道反应14例，主要表现为恶心和呕吐、腹泻，总体不良反应较轻，经过对症治疗后均可好转，无治疗相关。
3 讨论
随着肿瘤治疗的不断扩展，在化疗方案的实施过程中，出现了两种理念:频率越高，效果越好；低剂量优于大剂量。某些随机设计的Ⅲ期临床试验发现采用剂量密度化疗（即每周方案的化疗）比在自体外周血造血干细胞移植支持下的大剂量化疗患者更受益。
2002年Kerbel等首次明确提出节拍化疗的新概念，即采用小剂量（相当于常规剂量的1/10~1/3)较频繁的给药方式进行化疗，其实质就是抗肿瘤血管生成，因而也可称为抗肿瘤血管生成化疗。
目前研究认为节拍化疗的抗肿瘤机制包括：(1)新生血管的活化循环内皮细胞(CEC)对低剂量化疗药物高度并选择性敏感；（2)上调内源性血管生成抑制因子（TSP-1)，下调血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子（PDGF)等促肿瘤血管生成因子，选择性诱导肿瘤血管床的内皮细胞凋亡；（3)持续抑制CEC的前体细胞血管内皮祖细胞（CEP)；(4)通过下调调节性T细胞发挥免疫增强作用；（5)对肿瘤细胞的直接细胞毒作用。
该方法颠覆了传统的高剂量冲击性化疗，不仅具有肿瘤细胞毒效应，同时还能够有效的促进内皮细胞的凋亡，对循环血的内皮细胞进行有效杀灭，能抑制新生的血管，最主要是其具有较轻的毒副作用，是一种重要的靶向治疗方法。
复发难治性淋巴瘤是当前临床研究的难点和热点，目前尚无标准治疗方案。传统的最大耐受剂量（MTD)化疗以靶向杀灭癌细胞为主，但其同时也抑制了血管内皮细胞，在每两次的化疗间隙中，可以修复和增殖血管内皮细胞，进而抵消部分抗肿瘤血管新生。
但是由于肿瘤细胞耐药性的产生使得疗效减退，且人体耐受程度下降。而低剂量节律（LDM)给药的主要靶点则是肿瘤内具有活化效应的血管内皮细胞。小剂量的持续给药可以通过抑制肿瘤血管生成来实现抗癌作用，而且化疗药物所引发的不良反应少。
大多数的复发难治性淋巴瘤患者均不能有效耐受更加强烈的MTD化疗甚至出现对MTD的抗拒性，故LDM化疗为治疗提供了新的契机。本研究采用PEP-T节拍化疗方案，用具有抗新生血管作用的沙利度胺替换PEP-C方案中的甲基苄肼，全组62例患者RR为62.9%，其中CR率32.3 %，PR率30.6%，SD率27.4%，PD率9.7%。
惰性淋巴瘤疗效优于侵袭性淋巴瘤，其中FL的疗效最好，其次为MZL，与国内潘战和等采用PEP-C方案的报道结果相比，效果似乎更优。因治疗的例数有限，是否PEP-T方案更优于PEP-C方案，尚需扩大样本进一步研究。
另外，本组有1例诊断为DLBCL的83岁男性患者，R-CH0P方案治疗失败后给予本方案治疗，获得持续缓解达11个月，还有1例难治性FL，经苯达莫司汀试验失败后1年，期间给予多次化疗效果差，使用本方案仅5d，双侧腹股沟淋巴结缩小达2/3，双下肢水肿消退，均显示出本方案的优越性。
本组患者不良反应主要为骨髓抑制，仅有1例83岁高龄患者服药3个月后因出现带状疱疹中断治疗。由于采用的是每日低剂量口服给药，剂量相对可控，可根据患者的耐受情况对用药进行调整，进而保证患者的依从性，对临床有重要意义。总之，PEP-T节拍化疗方案治疗复发难治性淋巴瘤临床疗效较好，值得在临床上推广验证。
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