淋巴瘤中基因和分子靶点的预后和治疗意义

家宝的姑姑

淋巴瘤是最常见的血液学恶性肿瘤，2013年，美国大约出现了79000名新病例。尽管患者的预后得到改善，但是复发仍然是常规细胞毒性疗法的常见问题。最近，很多引发细胞性活动比如细胞凋亡，血管生成和细胞运动的基因和分子机制被更加清晰的描述出来。这些新的发现和高通量筛查技术的到来导致了很多靶向特定突变和/或解除对转录控制影响的化合物的发现。在本文中，研究者对引发淋巴瘤细胞进程并代表了潜在治疗靶点的基因和分子活动进行概述，并对其简洁的论述选择生物标记的预后意义。医脉通对其进行编译，希望对读者有所帮助。

【淋巴瘤的CDK抑制剂】
临床前试验表明CDK抑制剂可以通过线粒体损伤减少细胞增殖，并减少DNA合成。这一观察随后引发了淋巴瘤CDK抑制剂的多种临床试验。一项II期试验评估了CDK抑制剂——夫拉平度治疗MCL的疗效，结果显示11%的患者发生部分缓解（PR），71%的患者病情稳定。这种药物治疗复发/难治（r/r）CLL显示缓解者的ORR为53%，中位PFS为10-12个月。这一药物还可以使高危组患者发生缓解，显示出许多其它新型CDK抑制剂的良好发展前景。
【C-myc】
Myc位点位于染色体8，当与染色体14，2或22的免疫球蛋白基因发生易位时，可导致赋予淋巴细胞增殖能力的融合蛋白产生。这种突变——通常是伯基利淋巴瘤的特点——可以在其它几种淋巴瘤中观察到。在BCL-2或BCL-6共表达存在的情况下，c-myc侵袭性可能被放大。以前，如果存在c-myc染色体重排，可预测淋巴瘤的OS和PFS仍较差，尽管使用侵袭性疗法治疗。
无染色体断裂的c-myc过表达是否预示预后较差是争论的关键问题。标准疗法治疗为发生缓解促进了对可能消除转基因小鼠模型myc表达的新药探索。脂质体ASO，核糖酶和叶酸联合细胞毒素药物或单独使用被检测为myc的潜在抑制剂。尽管临床前数据良好，但是myc抑制剂在临床试验中的进展令人失望。最近，一种新的化合物JQ1（结构域蛋白抑制剂）以核染色质依赖的信号转导RNA聚合酶为靶点，产生了有效的myc抑制剂，导致了r/r淋巴瘤的I期研究。
【免疫疗法：调节免疫系统】
抗原递呈细胞和效应T细胞之间多级相互作用的进一步理解导致了在淋巴瘤方面取得满意效果的疫苗和抗体的临床试验。利妥昔单抗作为单药或联合放射性同位素的疗效是确认不同表面抗原的强大推动力，可以发展针对不同抗原的抗体。目前有很多商业上针对临床试验不同阶段的不同淋巴瘤肿瘤抗原（比如CD2,CD19, CD22, CD23, CD30, CD40, CD52, CD80和HLA-DR）的有效抗体。在过去，以表达于B细胞淋巴瘤的不同抗原为靶点的单克隆抗体经过广泛的探讨。今后我们的探讨将集中于免疫调节药物和这一领域中其它以APC为靶点的化合物。
【免疫调节药物】
免疫调节药物（沙利度胺和来那度胺）是治疗淋巴瘤的有效药物。其假定作用机制多种多样，包括减少血管生成，促进免疫监视，抑制AKT/MAPK/STAT3通路，下调NF-κB通路和促进肿瘤细胞凋亡。在DLBCL中，它们的活性似乎优于非GCB亚型，它可能是以1型IFN对IL-β产物的二次缓解。单药来那度胺治疗r/r淋巴瘤的ORR为34%，CR率为12%，中位PFS为4个月。深层试验探索了在复发情况下，来那度胺治疗B细胞和T细胞淋巴瘤的疗效，包括高危细胞遗传学，来那度胺作为单药疗法显示ORR为38%，19%的患者达到CR。
随后进行了导致美国FDA专家组批准来那度胺治疗复发套细胞淋巴瘤（MCL）的关键性EMERGE试验。在这项研究中，MCL患者以前接受过两种或两种以上的疗法，其中一种疗法为硼替佐米，患者接受来那度胺25mg/天，共3天，随后1周不服药，直到疾病进展或不耐受。通过这一剂量安排，来那度胺疗法的ORR为28%，缓解增长快（中位2.2个月），中位缓解持续时间为16.6个月。中位PFS为4.0个月（95%CI：3.6–5.6），中位OS为19个月（95%CI：12.5–13.9）。

一项较新的报道表明来那度胺联合R-CHOP可以作为一线疗法治疗老年DLBCL，ORR和2年OS超过90%。这些研究表明免疫调节药物是一种治疗高危淋巴瘤（常规单药化疗法疗效较小的淋巴瘤）的有效新药。很多正在进行的研究正在建立这些结果，鉴定可以进一步改善疾病预后的合适组合。


摘自医脉通