男性，53岁，弥漫大B瘤治疗后疑合并嗜血病例分析

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代问诊于2020年7月9日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，53岁

伴噬血，EB病毒感染，肺结核。

2018.12因反复发热3月余，入院检查，心电图示：窦性心律；逆钟向转位心电图记账。心脏超声：各房室大小正常范围未见节段性室壁运动异常。肺功能：肺通气功能正常，弥散功能中度减退。

2019.1.3腹部增强CT示：脾脏肿大，包膜下楔形低密度灶(考虑梗死)，请结合临床；肝右叶囊肿，余上腹部未见明显异常；左肾囊肿，两侧肾上腺未见明显异常，腹膜后区未见肿大淋巴结。1.7胸部X片：两肺弥漫浸润影，肺水肿？请结合临床。

2019.1.14脾脏切除术后，大小约15*11*5cm，病理诊断：考虑淋巴瘤，建议基因重排协助诊断。免疫组化：B淋巴细胞CD20+,CD79a+,PAX-5+,滤泡树突网CD23+,T淋巴细胞CD3+,CD5+,CD4+,CD56-,TIA-,Perforin+,GramzymeB+,CD30-,ALK1-,组织细胞PGM-1+,窦案细胞CD8+,Ki-67+,EBER(+/-中)。病理会诊示：弥漫性大B细胞淋巴瘤，免疫组化：CD3-,CD10-,BCL-6部分+,MUM-1+,BCL-2部分+,MYC少部分+,CD5-,CyclinD1-,CD43-,MPO-,CD61-,滤泡树突细胞CD21+。基因重排：检测到IGH克隆性重排，未检测到TCRG、TCRB、TCRD克隆性重排。累及骨髓、脾脏，伴嗜血现象，EB病毒感染，低蛋白血症，肺部感染。

2019.1.8予以地塞米松15mg qd,1.20减量为10mg qd,1.22减量为5mg qd,1.15行第一疗程ICE方案治疗，IFO 2g d1-5+DDP 40mg d1-3+VP-16 100mg d1-4。

2019.2.11予以第二疗程ICE方案治疗，CT示：胆囊多发胆固醇结晶，左侧肾多发囊肿，脾脏已切除，膀胱充盈欠佳，前列腺轻度增生伴钙化，左侧胸腔微量积液，余未见肿大淋巴结。

2019.3.6胸部CT示：与1.21CT比较(未见)左侧胸腔积液吸收，右肺上叶病变增多，考虑陈旧性病变；左肺下叶粟粒结节和斑片为新出现，考虑为炎症，建议抗炎后复查；两肺少量炎症后遗灶。

2019.3.8予以第三疗程R-CHOP方案治疗，美罗华600mg d0+CTX 1.3g d1+THP 80mg d1+VDS 4mg d1+Pred 100mg d1-5。

2019.4.1予以第四疗程R-CHOP方案治疗。

2019.4.23行PET/CT：脾脏术后，淋巴瘤化疗后，右肺上叶结节灶伴糖代谢增高(大小约1.4*1.3cm,SUVmax8.2)，淋巴瘤浸润不能除外，建议随访，；枕大池囊肿；双肺炎症后遗灶，右肺上叶钙化灶；主动脉及冠状动脉壁局部钙化；肝右叶囊肿；右股骨上端骨岛形成；锥体退行性变。骨穿涂片：未见明显异常，骨髓活检病理：(未见)。

2019.4.28转入肺科医院，予以HRftEZ诊断性抗结核治疗，门诊随访。

2019.5.6予以第五疗程R-CHOP方案治疗。

2019.5.28予以腰穿鞘注阿糖胞苷50mg+地塞米松5mg，脑脊液：透明无色，潘氏阴性。

2019.6.5予以自体移植前造血干细胞动员化疗VP-16 500mg d1-2+CTX 2g d1。

2019.6.23予以美罗华消除残留肿瘤细胞，24、25行外周血造血干细胞采集，后行大剂量化疗(环磷酰胺4.1g+米托蒽醌100mg+依托泊苷1.6g)。

2019.8.12行B超示：肝脏、胆囊、胰腺、脾脏未见异常，两侧颈部、锁骨上、腋下及腹股沟未见肿大淋巴结。外周血流式：T/NK细胞比例及免疫表型未见明显异常。

2019.11.11行B超示：脾脏已切除，肝脏、胆囊、胰腺未见异常，两侧颈部、锁骨上、腋下及腹股沟未见肿大淋巴结。

2020.2.19骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生活跃；粒系占72%，以成熟阶段为主，形态大小未见异常；幼红占8%，比值偏低，形态大小未见异常；淋、单二系未见明显异常；噬血细胞易见；全片见巨核细胞未见，血小板散在可见；未见血液寄生虫及其它。结论：红系比值偏低，血小板减少，噬血细胞易见。

2.20胸部+头颅CT示：左侧颞极处蛛网膜囊肿；大枕大池；双肺纤维硬化灶；右侧胸膜局限性增厚粘连；脾脏未见明确提示，请结合临床。

2.23予以第1周期R-CDOPE方案治疗，美罗华600mg d0+异环磷酰胺2.0g d1+多美素40mg d1+长春新碱2mg d1+依托泊苷200mg+强的松100mg d1-5。

3.11予以腰穿鞘注阿糖胞苷50mg+地塞米松10mg+甲氨蝶呤10mg。

3.15骨髓象：嗜血细胞可见，外周血晚幼红占7%；骨髓活检：骨髓增生减低，免疫组化未见明显明显B淋巴细胞增多：CD3散在少+,CD5散在少+,CD10粒细胞少+,CD20少量+,PAX-5偶见+,MUM-1-,BCL-6-,Ki-67＜5%；骨髓流式：未检测到明显的免疫表型异常的淋巴细胞。染色体：分析20各中期分裂相，未见克隆性结构和数目异常。

3.15基因重排：检测到TCRB、TCRD基因重排，未检测到TCRG、IGH、IGK、IGL基因重排。

3.17予以第2周期R-ECHOP(美罗华600mg d0+异环磷酰胺2. 0g d1+盐酸多柔比星脂质体注射液40mg d1+长春新碱2mg d1+依托泊苷200mg d1+强的松100mg d1-5)治疗。

4.7查血示：C-反应蛋白45.42(mg/L)↑，超敏C-反应蛋白>10.00(mg/L)↑；血红蛋白浓度68(g/L)↓，血小板115(10\s\9/L)↓，红细胞计数1.88(10\s\12/L)↓，网织红绝对值0.109(10\s\12/L)↑，网织红百分比5.-80(%)↑，白细胞计数3.39(10\s\9/L)↓；白蛋白32.0(g/L)↓，钙1.96(mmol/L)↓，球蛋白15.1(g/L)↓；凝血功能六项：纤维蛋白原5.80(g/L)↑；脑脊液生化：微量蛋白108.0(mg/L)↓；脑脊液常规：未见明显异常。

4.8-4.27予以来那度胺治疗。

5.5医院行PET/CT：右肺门数枚稍大淋巴结，糖代谢稍增高(最大直径约1.2cm,SUVmax2.54)，考虑炎症可能，建议随访；枕大池囊肿；左肺下叶微小结节，未见糖代谢异常增高，与前片相仿，建议随访；双肺炎症后遗灶；右肺上叶钙化灶；主动脉及冠状动脉壁局部钙化；肝右叶囊肿；右肾囊肿；右股骨上端骨岛形成；椎体退行性变。疗效评价为CR。

5.13骨髓流式：CD45设门后，粒细胞约占有核细胞的39.422%,单核细胞约占有核细胞的7.543%，嗜酸粒细胞约占有核细胞的3.667%，淋巴细胞约占有核细胞的42.995%，其中B细胞(I区)约占有核细胞的0.532%，Kappa/Lambda=1.875，大部分为正常幼稚B淋巴细胞，表型均未见明显异常。提示：骨髓中B淋巴细胞比例及免疫表型未见明显异常。

5.14查血示：D-二聚体0.25，血小板136，血红蛋白121，甘油三酯3.14，铁蛋白440.9。

5.18骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生尚活跃，粒红比1.2:1；粒系增生稍低，以成熟阶段细胞居多，嗜酸嗜碱粒细胞可见；红系增生尚活跃，以中晚幼红为主，成熟红细胞略大小不一；巨系数目减少，血小板散在少见；片中见幼稚淋巴样细胞占2%。

5.20基因重排：检测到TCRB B、TCRB C基因重排，未检测到Ig基因重排。

5.22予以胸腺肽和特尔立治疗，血小板88。5.26血小板70，5.30血小板54。6.1连续打6天升血小板的针，6.7血小板55。6.14血小板71。

6.28查血示：血清铁蛋白1058.0，网织红绝对值0.107，血红蛋白117，甘油三酯1.79，中性粒持续降低至0.27，血小板122。予以更昔洛韦、谷胱甘肽治疗。

6.29骨髓细胞学：骨髓有核细胞增生活跃；粒系占38%，比值偏低，胞浆颗粒增粗，其它未见异常；幼红占27%，哑铃状幼红细胞可见，其它未见异常；淋、单二系未见明显异常；噬血细胞偶见；全片见颗粒巨2个，血小板散在、小丛易见；未见血液寄生虫及其它。结论：粒细胞比值偏低，胞浆颗粒增粗。

6.29行CT示：双肺纤维化硬结灶；双侧胸膜局限性增厚粘连；脾脏未见明确提示。

7.1骨髓流式：可见CD34+细胞占有核细胞总数0.8%，其免疫表型未见明显异常；粒细胞相对比例正常，免疫表型CD13,CD16,CD15,CD11b未见明显表达紊乱:淋巴细胞中T细胞占淋巴细胞81.1%，CD4:CD8=0.42，未见明显异常；NK细胞占淋巴细胞14.8%，未见明显异常；未见明显成熟B细胞。结论：未检测到明显急性白血病、NHL和高危MDS相关免疫表型异常证据。

7.2查血示：白细胞4.69，中性粒2.26，血小板125，血红蛋白112，网织红绝对值0.108，铁蛋白700+。

7.5基因重排：检测到TCRB、TCRD、IGH(D区)基因重排，未检测到TCRG、IGH(V区)、IGK、IGL基因重排。

7.7查血示：白细胞4.18，中性粒2.21，血小板138，血红蛋白110，网织红绝对值0.110。

疑问

1、根据患者目前情况，如何诊断？是否为嗜血细胞综合征？

2、若血项持续下降，需要如何应对？有无更好的办法？

3、在什么情况下建议再次做骨穿？

4、目前来看是否需要治疗？如需要，请主任出具下一步具体的治疗方案。

5、是否需要维持治疗？如需要，建议使用何种药物？

答复

1、根据目前提供的资料，6月份，7月初血红蛋白，血小板均正常，无发烧，肝脾大证据，目前不够噬血综合征诊断，建议查，NK细胞数量，功能穿孔素，颗粒酶，可溶性CD25及其他噬血指标，必要时查噬血易感基因。

2、患者合并EB病毒感染，查血EB病毒水平并进行治疗。

3、病理可再会诊以明确淋巴瘤性质。

4、骨髓流式，PCR，查骨髓幼稚淋巴细胞性质，因基因检测二次查到TCR重排。

5、抗结核，抗病毒药均可引起血象降低，请除外。

6、嗜血综合征，血象降低时需激素类治疗，升血小板针或升白细胞无效，病史中5.22血小板下降，以细胞因子治疗为主，并有效，与噬血治疗不符，建议血象再降时观察与EB DNA及骨髓中幼稚淋巴细胞有无相关性。

7、患者合并症较多，情况复杂，网上咨询难以给出明确判断，需要时可住院治疗加以鉴别。

8、嗜血综合征往往继发于肿瘤或感染，患者应定期监测淋巴瘤情况，控制结合及嗜血等各项指标，EB病毒载量。

9、淋巴瘤结束治疗后可用来那度胺维持，血象如不能承受则以调整抗体免疫力为主，如丙球，中药等。

10、如出现嗜血，符合指标可按嗜血2004方案处理。

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