受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）

JuliaZhou821 · 发表于 2020-12-13 03:39:21

转自医脉通：

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（ROR1）是一种在胚胎发育过程中生理性表达的癌胚蛋白，出生后基本消失，但在许多血液和实体肿瘤的转化组织中重新病理性表达。VLS‑101是一种抗体药物偶联物（ADC），由快速内化的、可识别细胞外ROR1的人源单克隆抗体（UC-961）和一种抑制微管的细胞毒药物（单甲基澳瑞他汀E，MMAE）组成。研究者进行了首次人体1期研究以评估VLS-101的安全性、药代动力学（PK）、药效动力学（PD）、免疫原性和疗效。其研究结果在今年的ASH年会上公布，医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

入组患者为既往接受过治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、边缘区淋巴瘤（MZL）或Richter转化淋巴瘤（RTL）患者。患者每3周输注一次VLS-101，每次30分钟以上，直到患者疾病进展或出现无法耐受的毒性。第一个剂量水平1例患者入组后，其他新增入组患者实行3+3剂量爬坡试验，以评估药物最大耐受剂量和推荐给药方案（RDR）。

共32例患者入组，其中19例为男性，中位年龄为70（范围：54-84）岁。ECOG评分：0分18例、1分10例、2分4例。肿瘤类型：MCL 15例、CLL 7例、DLBCL 5例、FL 3例、MZL 1例、RTL 1例。患者既往接受过中位4（范围1-24）种系统性治疗，包括造血干细胞移植5例和/或嵌合抗原受体（CAR）-T或-NK细胞治疗6例。在MCL患者中，15/15（100%）例患者接受过布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗，13/15（87%）例患者由于疾病进展停止使用BTKi，2/15（13%）例患者在使用BTKi治疗15.6和68.5个月后出现房颤而停用BTKi。

患者使用VLS-101的起始剂量为0.5 mg/kg（1例）、1.0 mg/kg（3例）、1.5 mg/kg（3例）、2.25 mg/kg（11例）、2.5 mg/kg（14例）。随着药物剂量爬坡，许多患者接受VLS-101治疗（1-13周期）的最大剂量为2.25 mg/kg（12例）或2.5 mg/kg（17例）。

用药第一个周期，各剂量组的剂量限制性毒性（DLT）分别为：0.5 mg/kg（0/1例）、1.0 mg/kg（0/3例）、1.5 mg/kg（0/3例）、2.25 mg/kg（1/11例，4级中性粒细胞减少），2.5 mg/kg（2/14，1例4级中性粒细胞减少，1例3级不明原因的腹泻）。9/32（28%）例患者发生4级中性粒细胞减少，1/32（3%）例患者发生发热性中性粒细胞减少。粒细胞集落刺激因子能够有效缓解中性粒细胞减少。

基线时，10/32（31%）例患者发生1级神经病变。在研究中，3/32（9%）例患者发生可逆的3级神经病变，无4级神经病变发生。除了3/32（9%）例患者发生的≤2级脱发外，其他不良事件（AE）与药物均无明显相关性。在175次输注中，未观察到药物相关的输注反应、呕吐、肿瘤溶解综合征、皮疹、肝肾功能异常、QT间期延长。

PK结果显示，ADC和MMAE的分布与VLS-101剂量成正比，ADC半衰期平均为2.5天。PD结果显示，药物对CLL细胞上ROR1的占有率与药物剂量相关。未检测到中和性抗药物抗体。

7/15（47%）例MCL患者（4例部分缓解[PR]；3例完全缓解[CR]）和4/5（80%）例DLBCL患者（2例PR；2例CR）获得缓解，在其他的肿瘤类型患者中未观察到肿瘤缓解。从治疗开始，6/7例MCL患者在35、38、45、47、50和58周有持续缓解，2/4例DLBCL患者在23、47周有持续缓解。

在既往多线治疗的患者中，VLS-101表现出良好的耐受性，安全性与其他含MMAE的ADC药物一致。研究证实药物表现出肿瘤选择性。综合所有数据，VLS-101的RDR为2.5 mg/kg，每3周一次。该药物的疗效证实了VLS-101靶向ROR1治疗的可行性，既往接受过BTKi或细胞治疗后进展的MCL或DLBCL患者获得了持续的客观缓解。VLS-101单药和联合治疗血液或实体肿瘤的1-2期临床研究正在计划开展中。

参考资料：Michael Wang, Jacqueline C. Barrientos, Richard R. Furman, et al. VLS-101, a ROR1-Targeting Antibody-Drug Conjugate, Demonstrates a Predictable Safety Profile and Clinical Efficacy in Patients with Heavily Pretreated Mantle Cell Lymphoma and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. 2020 ASH Annual Meeting，Abstract #121.

看到这篇文章，感觉是一个对DLBCL患者有利的好消息，VLS-101单药有效率80%，CR率40%。不知道大神有什么看法？@橙色雨丝

有几个问题顺便想请教大神：
1. VLS-101 针对的ROR1蛋白是DLBCL患者普遍表达的癌蛋白吗？为什么以往的免疫组化从没有做过关于这个蛋白的表达情况呢？
2. 虽然这个临床试验参加的DLBCL患者较少，但是VLS-101单药有效率还不错，大神觉得如果像Pola一样联合其他药物使用是否会更好？
3. Pola针对的CD79b蛋白和这个药针对的ROR1蛋白有什么相似之处和不同呢？

感谢大神！