代问诊于2020年6月8日 北京301医院 杨清明 门诊
病史 女性，19岁 2018.8上腹痛4月，胸闷、气短半月，发现纵隔肿物2天入院。 2018.8.29市第一医院行腹CT示：上纵隔占位，邻近大血管被包绕显示不清，心包受侵，心包积液；双肺上叶结节，纵隔淋巴结肿大，转移性病变不除外；双肺炎症，双侧胸水，左肺上叶下舌段及右肺中叶内侧段被动性不张；盆腔少许积液，上、下腹部CT平扫未见明显异常。 2018.9.3颈胸腹CT：前纵隔肿物，淋巴瘤？颈部及两侧锁上、纵隔多发肿大淋巴结；两肺炎症伴左肺下叶节段性肺不张；两侧胸腔积液，心包积液，盆腔积液。 2018.9.10四院病理诊断：(右锁骨)符合非霍奇金弥漫大B细胞淋巴瘤(活化B细胞型)。结台病史及相关检查考虑为纵膈大B细胞淋巴瘤；免疫组化：AE1/AE3(-)，CD3(-)，CD20(+)，CD21(-)，Ki67(阳性细胞数70%)，CD30(散在大细胞强弱不等+)，Bc1-2(+)，Bcl-6(+)，MUM1(+)，C-myc(10%阳性)，CD10(-)，CD5(-)，TdT(-)，EBER(-)。II期A组。 2018.9.22予以第1周期R-EPOCH方案治疗。后胸闷、气短症状缓解。 2018.10.8胸部CT：前纵隔肿物，与2018.9.3片比明显缩小；两侧锁上、纵隔多发肿大淋巴结；左肺上叶胸膜下小结节，考虑炎性结节可能性大，建议观察。腹部超声：脾门区实性结节(副脾?)。浅表淋巴结超声：双侧颈根部及锁上多发淋巴结肿大(左侧较大者3.6*0.9cm、右侧4.1*1.1cm，较上次缩小)。 2018.10.9予以第2周期R-EPOCH方案治疗。 2018.10.31胸腹部CT：前纵隔软组织影增多，较2018.10.8片略缩小；两肺炎症，较前片增重；颈部及全腹平扫未见异常。浅表淋巴结超声：双侧颈根部及锁上多发淋巴结肿大化疗后(左1.4*0.5cm,右1.2*0.7cm)。患者肺部炎症，降钙素原<0.02ng/mL，C-反应蛋白9.60mg/L；r干扰素阴性；真菌(1,3)-β-D 10.0pg/ml。给予哌拉西林那他唑巴坦钠+伏立康唑+复方新诺明抗感染，激素减少渗出治疗，患者肺部炎症好转。在抗感染治疗基础上给予第3周期R-EPOCH方案治疗。 2018.12.13胸部CT：较2018.11.27片无明显变化；右肺多发亚实性及实性结节影，较前为新发，考虑感染性病变可能性大，请结合临床；两肺少许炎性条索。腹部超声示：脾门区实性结节(副脾?)；双侧颈根部及锁上(左侧大者0.9*0.5cm,右侧大者0.8*0.4cm,较上次缩小)多发淋巴结肿大化疗后。请呼吸科会诊后，查支气管镜：左右主支气管及各叶段粘膜光滑，管腔通畅，未见新生物，行右肺下叶背段灌洗及刷检。支气管镜灌洗液癌检：可见退变异型细胞。补充诊断为肺部炎症。予以哌拉西林钠他唑巴坦钠+伏立康唑抗感染治疗后，CT提示炎症好转，考患病情为PR，在抗感染基础上予以第4周期R-EPOCH方案治疗。 2019.1.11-2.10予以5-6周期R-EPOCH方案治疗。 2019.2.21行PET/CT：两侧锁骨区、两侧腋窝多个小淋巴结影，均未见异常葡萄糖高代谢(DS评分1分)；PET早期显像示右下腹肠道部位(腰5、骶1椎体层面)条形异常葡萄糖高代谢(SUVmax5.2)，延迟显像示高代谢形态为结节样，CT示相应部位肠壁未见明显局限性增厚，考虑生理性摄取可能性大，建议必要时镜检；两侧附件区类圆形囊性低密度影，PET示左侧附件区囊性低密度后方、右侧囊性低密度前方及后方可见轻度葡萄糖高代谢影，考虑生理性摄取 可能性大，不除外其它，建议必要时超声进一步检查；子宫不大，子宫内小片状低密度影，可见轻度异常葡萄糖高代谢，考虑生理性摄取；前纵隔内软组织影增多，未见异常葡萄糖高代谢，考虑胸腺显影；双侧乳腺组织致密，可见较均匀性轻度异常葡萄糖高代谢，考虑生理性摄取；脾稍大；副脾；脑PET/CT显像未见明显异常。评估病情达CR。 2019.2.25予以第7周期R-EPOCH方案治疗。 2019.3.11入院后发热一天，最高39.8℃，胸部CT示：右肺外周粟粒结节，建议观察；前纵隔软组织影增多，考虑残余胸腺可能性大；副脾结节。浅表淋巴结超声：未见明显异常淋巴结。考虑疾病仍达CR。给予升白、抗感染治疗后，患者血象恢复，未再发热。后结疗随访。 2019.6.12入院查体，骨髓细胞学：有核细胞增生明显活跃，粒系各期均有，以中性杆状、分叶为主；嗜酸细胞可见，各阶段比值及形态大致正常；红系增生活跃，以中、晚幼红细胞增生为主，成熟红细胞形态无改变；淋巴瘤样细胞易见，该细胞体积大小不一，胞质较丰富，部分可见嗜天青颗粒，胞核形态不规则，扭曲折叠或花瓣状，染色质较致密，核仁1~2个；环片一周见到巨核细胞30余只，血小板成堆易见。考虑：淋巴瘤细胞浸润骨髓(淋巴瘤样细胞占13%)，建议流式免疫表型检测确诊。 2019.6.19骨髓流式：髓系原始细胞比例不高，表型未见明显异常；粒系以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见分化抗原表达异常；红系CD36表达减弱；单核细胞和淋巴细胞未见异常表型；请结合临床及其它检查。 2019.6.21北京友谊医院周小鸽骨髓病理：(左髂前)非霍奇金B细胞淋巴瘤累及骨髓；免疫组化：CD3散在+,CD20无信号，PAX-5多量中等大小细胞+,Ki67阳性率大于50%。诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤(活化B细胞来源) IV A 复发。 2019.7.19胸部CT：血管前间隙软组织影增多；右肺中叶两处微结节，考虑良性结节可能性大；左侧叶间胸膜局限性增厚；与2019.6.8比较无变化。腹部超声示：脾门区实性结节(副脾?)。浅表淋巴结超声无异常。 7.20-8.12予以2个周期R-DICE方案治疗。 8.13颈胸CT示：血管前间隙软组织影稍多；右肺中叶微结节；左侧叶间胸膜局限性增厚；两侧上颌窦炎症。腹部超声示：肝实质稍致密、增强，脾门区实性结节(副脾?约1.2*1.0cm)。浅表淋巴结超声示：双侧颌下、颈血管旁、锁骨上窝、腋下及腹股沟区未见明显肿大淋巴结。 8.14骨髓流式：CD45/SSC设门，A门内细胞占0.74%,为B系祖细胞；B门内细胞占2.81%，为正常成熟T淋巴细胞；C门内为正常成熟单核细胞，D门内主要为成熟粒细胞，表型未见明显异常。 2019.8.15骨髓活检：(髂前)骨髓增生性改变。造血组织面积约30%，局部脂肪组织增生；粒系各阶段细胞均可见，形态、定位无明显异常；红系中、晚幼红细胞簇可见，部分幼红胞胞体较小；巨核细胞散在分布，形态无明显异常。浆细胞，淋巴细胞可见，形态正常。未见转移性病理细胞；Gomori染色正常。 2019.9.11、10.17予以3-4周期R-DICE方案治疗。 2019.10.23(协和华美)骨髓流式：髓系原始细胞比例不高，表型未见明显异常；粒系比例增高，以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见分化抗原表达异常，少部分粒细胞表达CD56；红系部分细胞CD36/CD71表达减弱；单核细胞和淋巴细胞末见异常表型；请结合临床及其它检查。 2019.10.30北京友谊医院周小鸽病理会诊：(左髂前)骨髓内见少量CD20-/PAX-5+的非霍奇金B细胞淋巴瘤细胞浸润；免疫组化：CD20-,PAX-5灶状+,CD19少量弱+,CD79a部分弱+。 2019.12.17予以第1周期R-DHAP方案治疗。浅表淋巴结超声未见明显异常。腹部超声示：脾门区实性结节(副脾?)。颈胸CT示：右肺中叶胸膜下多发微结节；左侧上颌窦炎症；副脾。 2020.1.10予以第2周期R-DHAP方案治疗。 1.16骨髓流式：髓系原始细胞比例不高,表型末见明显异常；粒系以中幼粒细胞及之后阶段为主，未见分化抗原表达异常，部分细胞表达CD56；红系CD71表达减弱；单核细胞和淋巴细胞未见异常表型；请结合临床及其它检查。骨髓病理：(北京友谊医院周小鸽)骨髓增生低下，未见淋巴瘤累及；免疫组化：CD3散在+,CD20NS,PAX-5个别细胞+,CD79散在+。 2.26胸部CT示：右肺中叶胸膜下粟粒结节，考虑良性。浅表淋巴结超声未见明显肿大淋巴结。腹部超声：脾门区实性结节(副脾?)。 2.26-3.26予以3-4周期R-DHAP方案治疗。 5.7骨髓流式：未见异常B淋巴细胞；DLBCL复查标本，请结合临床及病理学检查。 5.18北京友谊医院周小鸽骨髓病理会诊：(髂前穿刺)骨髓内见散在及灶性CD20-/PAX-5+淋巴细胞浸润，考虑为可疑B细胞淋巴瘤累及。免疫组化：2个蜡块：CD20-,PAX-5簇状+；1个蜡块：CD19-,CD79a:NS,BCL-6-,C-myc部分+,OCT-2:NS,CD45RA和BOB-1部分+。 目前骨髓仍有侵犯，未完全缓解。
疑问 1、根据患者目前情况，主治推荐下一步如何治疗？如果继续化疗，建议更换什么方案？是否考虑CART？ 2、因为最新骨髓病理CD20阴性，是否继续推荐美罗华靶向治疗？ 3、此类患者预后如何？
答复 1、根据最初就诊时的临床表现，患者是年轻女性，病灶主要出现在以纵隔为中心，分布在其周围。病理检查CD30阳性。没有双重表达或者双重打击的特征。因此诊断不能除外是原发纵隔大b细胞淋巴瘤（PMBCL）。这个亚型的淋巴瘤与普通弥漫大b细胞淋巴瘤在病理上和临床表现上都有所不同。 在治疗中，本例已经采用了几乎主要的二线治疗方案，如EPOCH方案，DICE方案，DHAP方案。但是这些强烈的二线治疗方案，并没有把病情控制得很满意，这些治疗信息加在一块儿，更感觉不像是普通弥漫大B细胞淋巴瘤，而不能除外原发纵隔大b细胞淋巴瘤。 诊断PMBCL，除了CD20、CD30阳性外，CD23也是阳性，PDL1更是高表达，阳性率可以达到95%。建议复查这几项免疫组化检查。以便明确诊断是否为PMBCL。 PMBCL病例大部分对RCHOP和EPOCH方案是有效的，但是出现耐药或者进展之后，治疗缺乏有效的好办法。近年来，PD1抗体治疗的有效率显示不错，但是单药的完全缓解率偏低。在联合使用化疗方案吉西他滨，脂质体阿霉素和长春瑞滨（GVD）后，有效率和完全缓解率都得到很大提高。这是一个推荐的治疗方案。 关于CART细胞治疗，也是一个推荐的治疗方案。对于化疗耐药或者多线治疗后的病例，建议做CART细胞治疗，提高治疗效果。已经有一些治疗报道，但是目前关于CART细胞治疗PMBCL的研究数据还不多，有些数据显示，它的疗效不如滤泡性淋巴瘤，于与普通弥漫大B细胞淋巴瘤也有一些差别。 2、如果美罗华已经使用多次，病情没有得到有效控制，特别是在PMBCL治疗中出现耐药后，短期内可以不再使用美罗华。在治疗后出现CD20阴性，也支持暂时不用美罗华治疗。 3、 由于诊断倾向于原发纵隔大b细胞淋巴瘤，这种亚型的淋巴瘤对治疗反应总体欠佳，在治疗中已经使用多种二线治疗方案，病情还在进展，包括侵犯骨髓，病情已经变为四期。所以总体来说，预后不是很乐观。如果通过免疫药联合化疗治疗达到完全缓解，再通过局部放疗，必要时行自体造血干细胞移植，有可能预后会有改观。
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发表于 2020-10-13 10:45:47
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