周小鸽教授解读淋巴结基本结构及相应B细胞淋巴瘤结构

家宝的姑姑 · 发表于 2014-12-19 17:33:39

图1我们看看形态学,这是一个淋巴结的示意图.淋巴结是一个肾形的器官，可以看到它有一个被膜，被膜上有输入的淋巴管，淋巴液体从这里流入，进入淋巴结以后，淋巴结分为三个区：最外层白色的这一条带叫做皮质，中间的红色叫做髓质，红色与白色之间的蓝色是副皮质区，黄色之间的白色区域叫做滤泡间区，黄色小点我们叫做初级滤泡，就是B1细胞聚集到一起形成一小团，叫做初级滤泡。当B细胞受到抗原刺激产生中心母细胞或中心细胞以后，它就会在这个黄色中间出现一个白色区域，叫做生发中心。有了生发中心的滤泡就叫做次级滤泡。正常的淋巴结实际上是很小的，只有1mm这么大，平常我们要找它是比较困难的。
我们要强调的是，拿到一个切片以后要辨认这个切片的淋巴组织是淋巴结还是其它结外的淋巴组织。为什么要去辨认它呢？这很重要，因为有一些淋巴瘤，它只发生在淋巴结里面，几乎不发生在淋巴结外，比如说霍奇金淋巴瘤除非到了它晚期可能出现,偶尔个案报道可以发生在结外。当然随着艾滋病的感染多了以后，HIV阳性的病人在结外发生的霍奇金的慢慢多起来了。我们要注意一下，多数还是发生在淋巴结里面，比如说血管免疫母细胞T淋巴瘤基本上都是发生在结内，很少听说哪个在结外发生的血管母细胞T细胞淋巴瘤，如果看到这张片子上是结外的而不是淋巴结，就不会轻易诊断是霍奇金，如果诊断了结外的霍奇金，要小心你是不是诊断错了，除非证据非常充分可以诊断。
我们拿到一个片子首先要判断是不是一个淋巴结?那么怎么判断呢？给你一个完整的淋巴结大家都能认出来，任何一个病理医生都能认得出来，但是我们经常拿到的切片都是破碎的、不完整的组织，很难知道是不是一个真正的淋巴结,怎么去认识它呢？你说我看到它的被膜了、看见它的小梁了。其实破碎的东西很难辨认的，只要有一些纤维化的东西就很难分得清楚，纤维化就像是被膜、小梁样的东西;你说我看见滤泡了，但是在结外的淋巴组织也可以有淋巴滤泡啊。这些不是淋巴结的本质的东西，如果要去认识淋巴结的本质，一定要看淋巴窦，只有淋巴结里面才有淋巴窦，如果看到了有淋巴窦，就可以说这个就是淋巴结。如果再看到有大细胞和炎症背景细胞了霍奇金就可以做出诊断，你心里就踏实了。所以我们要强调、要注意看淋巴窦来判断这是一个淋巴结。
下边是图2

这个图是实际的淋巴结的切片图。可以看到外面这一圈是皮质，里面有很多滤泡，上方几个深染的蓝点是初级滤泡，淡染区域是次级滤泡，中间呈网状的是髓质，髓质和皮质之间是副皮质区。滤泡是B区，副皮质区和滤泡间区是T区。正常情况下T细胞和B细胞呆在自己的区域里面，都有一定的分布，正常情况下我们容易把它认出来。
图3
这是一个放大的图，可以看到左上深染的这两个区是一个初级滤泡，右上是次级滤泡，有了一个生发中心。
我们再往下看。
图4
要证明B区和T区很容易，做一个CD20染色就可以看到滤泡的地方是棕黄色的，是B细胞所在的区域。而滤泡之间的、副皮质区阳性的细胞就很少阳性细胞了，只是散在的有些细胞，应该是T区。
图5
反过来用CD3来染色，滤泡里面就很少阳性的细胞了，而淋巴间区和副皮质区阳性的细胞就很多，所以说T细胞和B细胞有自己的分布。
图6
是用双标，双染的，中间的是B细胞，是用pax5染B细胞的，它是呈红色的，周围是用CD3染色，呈棕色的，T细胞和B细胞正常情况下它有自己的分布，是可以把它认出来的。
图7
看到一个淋巴组织它有初级滤泡，最初是初级滤泡，受到抗原刺激以后它会变成次级滤泡了，出现了生发中心，右边是次级滤泡。
图8
在初级滤泡的时候，如果用CD23、或者CD21或者CD35来染色，可以显示一种树状突细胞，叫做滤泡树状突细胞，呈网状，在初级滤泡的时候就有一点，到了次级滤泡的时候这个网就增多了。次级滤泡树状突细胞网它有两个作用，一个是起支撑的作用，第二个起一个抗原传递的作用，树状突细胞是一个免疫细胞，是起抗原提呈作用，它参与了免疫反应的整个过程。
图9
当一个滤泡成熟以后，我们把它叫成熟滤泡，可以看到生发中心出现两个区域，左侧这一半染色比较浅一些，我们叫做明区，右侧这一半深染的就叫做暗区，暗区里边细胞主要是一些大细胞就是中心母细胞，而明区这一部分是中心细胞，就是中心母细胞逐渐分化成熟以后变成了中小的细胞叫中心细胞，这些中心细胞再进一步分化的话就离开生发中心出去了，就往被膜的方向出去了，往被膜方向出去是它分化的过程，这个过程在其它地方也见得到。
图10
这是一个阑尾，图的右边是阑尾的腔面，左边是阑尾的粘膜靠近肌层的部分，可以看见暗区是在它的左边，逐渐分化到了明区，然后再分化出去，细胞分化是迎着抗原来的地方,在淋巴结抗原是从被膜来的，阑尾是从腔面来的，抗原是从右往左来的，所以说细胞的分化是从左往右迎着抗原来的地方。

家宝的姑姑 · 发表于 2014-12-19 17:36:04

图11
这是一个扁桃体，扁桃体也是一样的，右上有一个红色的区域，实际上是这个扁桃体的陷窝，陷窝就是抗原来的地方，从表面来的地方，淋巴滤泡左边是暗区，是中心母细胞主要所在的地方，再往右边移动就到了明区，淡染，到了中心细胞，再分化，它就出去了，到了边缘带的细胞，即B2细胞，变成浆细胞，是迎着抗原去的，这是正常的细胞分化的过程。
图12
我们用Ki-67把这些细胞显示一下,生发中心里面到底是中心母细胞还是中心细胞可以通过Ki-67把它显示出来,中心细胞是相对比较成熟的细胞，中心母细胞相对比较幼稚的细胞，幼稚的细胞核分裂、增殖的情况就应该更高一些，更活跃一些，处在一个分裂的状态。Ki-67就可以看到下边这一部分靠近被膜远端的这一部分应该是暗区、应该是中心母细胞所在的区域，绝大多数细胞都是阳性的，而往明区移动的时候这些核增殖指数明显降低了，说明到了中心细胞它的增殖程度慢慢降下来了。非常有意思的是一旦出了生发中心，核增殖指数马上就降低了，细胞就处于相对静止状态了。如果它没被这个网网起来，那么活跃的细胞一旦跑出来了，可想而知这是不得了的，这个淋巴结就会长得非常快了，很可能就是一个肿瘤性东西了，这个网把这些细胞网起来相当于起到了一个牢笼的作用，把这些很活跃的细胞限制在里面，生发中心实际上是一个很具奥秘的区域，这里边有很多东西我们没有把它弄清楚，生发中心为什么能产生单克隆的抗体？刚才我们已经提到过，当然除此之外，还有好多东西我们弄不清楚，它都在这里面完成的，有兴趣的可以对这个生发中心进行研究。
图13
这是一个滤泡，被膜远端是暗区，是母细胞所在的区域，靠近被膜这些地方有网的棕黄色的的区域是明区，应该是中心细胞所在的区域，这里面也有很多网，刚才我们说过,中心细胞要成熟必须要接受树状突细胞传递给它的信息，所以在中心细胞多的地方网也多，这也印证了刚才我们讲的理论，这些理论是基于实践的基础上的，它是有客观的、实际的物质存在的，从这个图可以显示出来抗原通过这些树状突细胞网传递给中心细胞，当这个滤泡进一步分化成熟以后,我们看图14。

当滤泡成熟以后，免疫反应进行完了以后，生发中心滤泡就慢慢萎缩，生发中心也缩小了，这个网也变成了一个也叫做洋葱皮样的或者叫靶心样的环型的树状突细胞网，看到了这样一个网就知道免疫反应已经结束了，已经退化了、已经萎缩了，这是滤泡反应的过程。
图15
在初级滤泡（左边这个图是初级滤泡了）都是小淋巴细胞（B1细胞）聚集区。B1细胞可以发生的淋巴瘤有2个，一个是套细胞的淋巴瘤，一个是小淋巴细胞性淋巴瘤。
在2001年的时候，WHO书上还是这么写的，随着大家的认识到这里面有一些问题，B1细胞发生的淋巴瘤，可能应该只有套细胞的淋巴瘤，而小淋巴细胞淋巴瘤可能是一种不太正确的认识，或者是认识还不太清楚的;有时候从形态学上看到是小淋巴细胞性淋巴瘤，而从血液里面检查它像是一个慢性淋巴细胞性白血病，查到小淋巴细胞增多，形态学上都是小细胞，但是分不清楚。临床上知道慢性淋巴细胞性白血病的预后有时候是不一样的，有些好，有些不好，这是什么原因？后来新的认识认为里边有一些实际上是套细胞白血病，套细胞大量的累及到了血液以后，可以出现白血病样的形式。以后的分类,我相信可能会慢慢的把B1细胞只划到套细胞瘤里面去,把小淋巴细胞性淋巴瘤拉出来，它实际上是B2细胞发生的，呆会我们会还讲到。这是B1细胞。
图16
初级滤泡进一步发展，发展成次级滤泡,次级滤泡象什么样的呢？中间出现了生发中心，小淋巴细胞就到了边上。生发中心里面我们可以看到哪些细胞呢？
下边看图17。

我们可以辨认的细胞大概有5种细胞：
在分化中还有一种滤泡母细胞，由于滤泡母细胞出现时间非常短暂，从B1细胞变成滤泡母细胞的过程非常短暂，很快变成了中心母细胞，我们基本上看不到滤泡母细胞，只是偶尔可以看到。在这里看到的最大的细胞，1显示的细胞就是中心母细胞，它的特点就是圆形或者椭圆形、核很空、核膜很厚、有多个核仁、核仁靠近核膜，这些是中心母细胞，我们可以看到几个大的细胞就是中心母细胞。
第二个我们可以看到很多的中等大小的、核不规则的细胞、核仁不清楚或者有小核仁的细胞，就像是一个皱缩了的细胞核，这个细胞就是中心细胞，2显示的大多数是中心细胞；
左下看到一个大细胞，中间有个核仁，有些蓝色的小点，这些是核碎片，这是一个组织细胞，吞噬了凋亡的中心细胞，刚才我们说中心细胞如果没有跟抗原配合上，中心细胞就凋亡了，就被组织细胞吞噬了，所以说组织细胞吞噬了很多核碎片，也叫做可染小体组织细胞；
第四个在中间的上方看到一个梭形细胞，这个细胞就是树状突细胞，也把它叫做滤泡树状突细胞（FDC），这个细胞就是刚才说的用CD23、CD21可以显示出来的这种细胞，起一个支撑的作用，也起一个抗原提呈作用的细胞；
另外还看到一个小细胞，像5特别深染的、很小的细胞，这种细胞和B1细胞大小差不多的细胞，实际上是一些T细胞。这种T细胞是一种表达CD4的T细胞，我们平常说生发中心或者滤泡是B细胞所在地，为什么跑出T细胞来了？实际上B细胞的体液免疫过程少不了T细胞的辅助，有一种辅助性的T细胞这就是CD4阳性的细胞，通过免疫组化可以知道这些细胞就是CD4阳性的T细胞。

家宝的姑姑 · 发表于 2014-12-19 17:37:53

下边我们看图18

这是另外一个，可以放大一点，我们看到里面有两个大细胞，这个就是中心母细胞，其它大量的中等大小的细胞都是中心细胞，还可以看到一些大细胞就是吞噬了核碎片的这些是组织细胞，当然还有一些T细胞，小的这些是T细胞。
下边我们再看图19

这是用CD4做的染色，你可以看到滤泡周围大多数的区域都是T细胞，而生发中心里面也可以看到一些T细胞，这些T细胞数量不多，但是确实可以看的到，这些细胞是CD4阳性的，它是辅助性的T细胞，参与了体液免疫的辅助作用。
我们下边看图20

这是一个滤泡，一个生发中心，从生发中心里面发生的淋巴瘤有4个：
第一个，就是小图左上的这一个，可以看到很多结节、很多滤泡，这叫做滤泡性淋巴瘤。它保留了生发中心的形态的特征，我们说淋巴瘤都是在它分化到某个阶段出了问题，然后发生了淋巴瘤，所以它保留了这个形态的特征，滤泡性淋巴瘤的本质呢？它除了有滤泡的结构以外，它的本质、细胞组成，就是中心母细胞和中心细胞，如果少了哪一个都不行的。如果只是中心母细胞就变成了弥漫大B细胞淋巴瘤了，就是小图右上的这些细胞都跟生发中心的中心母细胞差不多的,这叫做弥漫大B细胞淋巴瘤；小图的左下这一个，可以看到是“满天星”，细胞是中等大小的，这是Burkitt淋巴瘤，是滤泡母细胞发生的淋巴瘤；还有一个就是小图的左下的可以看到两个镜影样的细胞，这是霍奇金淋巴瘤。现在认为霍奇金淋巴瘤是B细胞淋巴瘤，是与生发中心这些细胞有关系的淋巴瘤。
所以说生发中心里面的细胞可以发生4个淋巴瘤。
图21
当生发中心细胞出去以后就到了套区，在套区实际上就变成了一个边缘带的细胞和B2细胞。我们刚才都知道,在图38我们就能看得出来，细胞出来以后到套区，实际上套区里边混杂了B1细胞、B2细胞、还有边缘带的细胞，因为边缘带在淋巴结里边我们不太容易把它认得出来的，经常是混杂在一起的。
B2细胞它只发生一个淋巴瘤就是小淋巴细胞性淋巴瘤／慢性淋巴细胞性白血病。
B1细胞可以发生2个，刚才我们说了，是套细胞淋巴瘤和小淋巴细胞性淋巴瘤，也可能以后只是一个套细胞性淋巴瘤了。
下边我们看图22。

这是一个淋巴结里边的次级滤泡，我们看到中间的淡染区域是生发中心，边上有一层深染的区域是套区，再往外走一些淡染的区域是边缘带，这是在淋巴结里边很难见到的，有些时候在老年人的增生里面可以看得到，少部分病例里面可以看得到边缘带，多数情况下淋巴结看不到边缘带，实际上边缘带的细胞是一些中等大小的、有胞浆的细胞，所以看见细胞核和细胞核之间有一个空间，因为它有胞浆，核靠不拢。B1细胞和B2细胞没什么胞浆，核靠得很拢，所以它染成很深的颜色，都是看到核染得很深的颜色。
图23
这是一个脾脏的脾小体。想要看边缘带，找一个脾脏，特别是淤血性脾肿大。只要有活跃的生发中心的脾脏，就可以看到脾小体，看见边缘带。中间这部分是生发中心，紧靠生发中心边上有一条带，染色很深，呈蓝色，是套区。再往外有一条带比较宽的、淡染一点的，这就是边缘带，这里面的细胞就是边缘带的细胞，在淋巴结就叫做淋巴结的边缘带细胞，在脾脏叫做脾脏的边缘带细胞，在粘膜相关组织叫做粘膜相关组织边缘带细胞，在三个不同的部位可以发生三个不同的边缘带淋巴瘤。一个就叫做结内边缘带B细胞淋巴瘤，一个叫做脾脏边缘带B细胞淋巴瘤，还有一个叫做粘膜相关组织边缘带B细胞淋巴瘤。
下边我们看图24。

我们把脾小体放大，淡染的是生发中心，深染的、蓝色的是套区，再往外边有一个宽的带浅染的边缘带。边缘带有边缘带的细胞，边缘带细胞实际上有三种细胞。因为它是从生发中心中心细胞迁徙出来的，最初的这些细胞还保留了生发中心中心细胞的特征，叫做中心细胞样的边缘带细胞，再进一步分化的话，就变成了单核样的细胞。就是刚才我们看到的一些细胞中等大小、胞浆比较多、比较空的细胞叫做边缘带的单核样的细胞。再进一步分化成熟接近了B2细胞，接近了小淋巴细胞，叫做小淋巴细胞样边缘带细胞。边缘带发生边缘带的淋巴瘤，边缘带淋巴瘤的细胞类型可以出现三种，中心细胞样、单核细胞样和小淋巴细胞样。呆会我们可以看看图。
图25
中间是一个生发中心，外边的套区已经不明显了，边缘带的细胞弥散开了，实际上这已经是一个淋巴瘤了，套区已经破坏了。

家宝的姑姑 · 发表于 2014-12-19 17:42:24

下边我们看图26

这是一个单核细胞样的细胞，刚才我们说刚分化出来是中心细胞样的，再分化就到了单核细胞样的，单核样的细胞中等大小、胞浆比较丰富，比较空，细胞像是平铺在上边的，用高倍镜看差不多可以看到有些细胞的胞膜，每个细胞的界限比较清楚，它发生的淋巴瘤就是边缘带细胞的淋巴瘤，这种类型细胞经常是发生在淋巴结里面的，或者有些在脾脏里面也可以见到，但在粘膜相关组织相对看到的相对少了些，这种细胞类型的预后相对比较好一些。
图27
放大了，可以看到这些细胞比较均匀，有胞浆，可以看到胞膜，细胞界限比较清楚，这叫做单核细胞样的边缘带B细胞。
图28
左边图的右上角是生发中心，出来的是这些细胞，即在左下的这些细胞可以看到它并不是那么圆形，也不是那么深染，它也是小偏中一点，细胞有点不规则，很象一个中心细胞样的所以叫做中心细胞样边缘带细胞，它发生的淋巴瘤叫做边缘带B细胞淋巴瘤，细胞形态叫做中心细胞样细胞形态。这种细胞经常发生在胃肠道，特别是我们国家的粘膜相关的边缘带的B细胞淋巴瘤，多数病例的细胞都是中心细胞样的细胞。由于这种细胞在边缘带细胞的里面相对比较早一点，所以它的预后比单核细胞样的细胞要稍微差一点，比小淋巴细胞样的边缘带细胞也要差一些。
图29
边缘带细胞再进一步分化成熟就到了浆细胞了，在淋巴结里面要去找浆细胞的话，就到髓索里面去找，因为浆细胞最后要进行淋巴循环，要到身体其它地方去执行功能的，要经过淋巴髓索到淋巴窦，所以说要到淋巴髓索里面去找它，容易找到。
再往下边看.
图30
左边这是一个髓索，里面可以看到有很多小淋巴细胞，也可以看到一些浆细胞。中等大小的细胞，核偏位，有一个核旁空晕，核是车辐状的，这是一个浆细胞。浆细胞是大家比较容易认出来的。浆细胞发生的淋巴瘤就是浆细胞淋巴瘤。浆细胞淋巴瘤是非常单一的，很少混杂其它一些淋巴细胞。我们说淋巴瘤里面比较单一的，一般有两个淋巴瘤:一个是浆细胞淋巴瘤，还有一个就是淋巴母细胞淋巴瘤。其他淋巴瘤往往都不太单一。浆细胞淋巴瘤为什么单一？因为它太成熟了很少引起机体其它细胞的反应，就是一些浆细胞在这里长；淋巴母细胞淋巴瘤因为它长得太快了，其它细胞还来不及反应，一大片一大片都是肿瘤的细胞。有时我们遇到浆细胞或浆样的细胞，或者浆母细胞都是很单一的。有些人把它误认为弥漫大B细胞淋巴瘤，但是你想到如果单一的话，可能就不会误诊了，因为弥漫大B细胞淋巴瘤或者间变性大细胞淋巴瘤不会这么单一的，只有浆细胞淋巴瘤才这么单一。如果浆细胞淋巴瘤，成熟的浆细胞或者不成熟的浆细胞里面混杂了一些淋巴细胞进去的话，这叫做淋巴细胞浆细胞淋巴瘤，就不是我们说的浆细胞瘤了。
图31
上面提到的都是从生发中心滤泡出去的，演化成浆细胞的过程，还有一个从上面分化图我们可以看得出来是B1直接分化到了免疫母细胞和活化的淋巴样母细胞，免疫母细胞不是在生发中心里面了，它是在生发中心外边，在T区，在副皮质区，在大量的T细胞中间可以找到一些大细胞。左图箭头指到的这些大细胞，有中位核仁，胞浆比较丰富，这是免疫母细胞。如果它出了问题，就是免疫母细胞的淋巴瘤，后边这些图都是有一个中位核仁的，这些淋巴瘤现在把它归到了弥漫大B细胞淋巴瘤里边去了。现在的弥漫大B细胞淋巴瘤的概念就是只要是大细胞、弥漫分布、表达B细胞的抗原就是弥漫大B细胞淋巴瘤。现在是比较简单了，但从它细胞类型上来说还比较复杂，有多种细胞类型。有免疫母细胞的细胞类型、中心母细胞的细胞类型、间变性的细胞类型，还有浆母细胞的细胞类型，种类是比较多的，还有一些是大中等细胞样这种细胞类型的，以后我们在讲到弥漫大B的时候会提到这类细胞。
图32
这个图我们看到左边有三个细胞，这个细胞很象中心母细胞，它是一个大细胞，有多个核仁，核仁是靠边的，这个就是活化的淋巴样母细胞，这种细胞发生的淋巴瘤也是弥漫大B细胞淋巴瘤。跟刚才的免疫母细胞淋巴瘤是一样的。它发生的淋巴瘤里面包括了免疫母细胞、中心母细胞样的细胞，以前的分类中间把它叫做多形性的中心母细胞淋巴瘤，但现在知道它不是从生发中心来的，现在也把它归到了弥漫大B细胞淋巴瘤里面去了，这是一个活化了的淋巴样母细胞发生的淋巴瘤。
我们根据上面讲的这些可以看得出来：WHO分类中13个B细胞的淋巴瘤，从这个分化图里，现在我们至少可以找到11个淋巴瘤有对应的淋巴细胞。但是还有2个是没有对应的，一个是毛细胞白血病，现在不知道毛细胞白血病是从那个细胞分化出来的。但是有证据显示它可能是边缘带细胞来的，它的形态学、它有些免疫表型与边缘带的细胞有些相似性，所以有可能毛细胞白血病是从边缘带细胞来的。我们也知道：边缘带有一些细胞是带微绒毛的边缘带细胞，它有可能是从这里来的。再有一个就是前B细胞白血病，现在不知道它是从里分化来的，只知道它是循环的，就是在外周血中循环的、成熟的B细胞发生的。这2个淋巴瘤目前还不能找到对应的细胞。通过这些正常的分化我们来理解这11个B细胞的淋巴瘤的分化，我们脑子里面就会联系起来，就会有一个框架，对这些细胞的形态，对它的这个成熟的程度，它的恶性的程度建立起来关系，能够帮助我们理解B细胞的这些分类.
今天就讲到这里！转自病理。