女性，65岁，弥漫大B细胞淋巴瘤CART后复发病例分析

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代问诊于2020年5月20日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

女性，65周岁

乳腺癌术后7年+化疗5次，右侧输尿管支架置入术后。

2018.10起每天高烧39℃左右，间断右侧腰痛半月余，抗炎治疗10余天后病情反复，2018.10.30外院诊断为右侧输尿管结石伴右肾积水，行右侧输尿管支架置入。术后仍反复低热。

2018.10.25外院全腹CT：后腹膜多发肿大淋巴结可能；胆囊结石；右输尿管上段结石伴右肾积水；右下腹局部小肠壁增厚，肠腔扩张可能。查AFP、CEA、CA125及CA199均阴性；Hb106.0 ⬇。

2018.11.7外院复查全腹CT：右肾包膜下血肿，心膈角小淋巴结，腹盆腔多发淋巴结。

2018.11.12医院行PET/CT：全身多发肿大淋巴结伴代谢增高(最大者约36.9*23.6mm,SUVmax19.5)，脾脏增大伴代谢增高(SUV11.2)，考虑淋巴瘤可能，全身多发骨骼浸(SUVmax16.4)；两肺上叶陈旧灶；右肾包膜下血肿，盆腔少量积液；脊椎退行性变；双侧基底节区腔隙灶。

2018.11.21医院病理诊断：(颈部)弥漫性大B细胞淋巴瘤（非GCB）。行FISH：结合染色体核型分析提示，18号染色体扩增，BCL-6基因扩增、IGH基因易位。

2018.11.30骨髓活检：B细胞淋巴瘤累及骨髓，肿瘤细胞约占骨髓有核细胞的30%。

2018.11.27予以第1周期R-CHOP方案治疗（利妥昔单抗600mg d1+环磷酰胺1.1g d1+立辛40mg d1+硫酸长春地辛4 d1+醋酸泼尼松100mg d1-5）。

2019.1.5予以第2周期R-EPOCH方案（利妥昔单抗600mg d0+依托泊苷50mg d1-4+泼尼松100mg d1-5+硫酸长春地辛1mg d1-4+环磷酰胺1mg d5+盐酸多柔比星10mg d1-4），并行腰穿鞘注。

2019.2.12予第3周期R-EPOCH方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。

2019.3.26予第4周期R-EPOCH方案治疗，剂量同前，并行腰穿鞘注。

2019.5.13医院行PET/CT：淋巴瘤化疗后，较2018.11.12明显缓解；右侧输尿管前方代谢增高（SUVmax4.0）稍大淋巴结，考虑为肿瘤活性可能，请随访；左颈部代谢稍增高（SUVmax2.5）淋巴结，请随访；双侧口咽部代谢增高，原片口咽部未见明确异常FDG摄取，考虑炎性可能，请随访，以除外肿瘤活性可能；两肺上叶陈旧灶，纵膈、两侧肺门炎性淋巴结；脊椎退行性变；双侧基底节区腔隙灶。

2019.5.15予以第5周期R-CHOP方案治疗（利妥昔单抗600mg d1+环磷酰胺1.1g d1+立辛40mg d1+硫酸长春地辛4 d1+醋酸泼尼松100mg d1-5）。并行腰穿鞘注。

2019.6.21予以第6周期R-EPOCH方案治疗（利妥昔单抗600mg d0，依托泊苷50mg d1-4，泼尼松100mg d1-5，硫酸长春地辛1mg d1-4，环磷酰胺1mg d5，盐酸多柔比星10mg d1-4）.

2019.9.5予以第7周期单美罗华巩固治疗。

2019.10.12予以第8周期单美罗华巩固治疗。结疗拔管。

2019.10.11-2019.10.13住院期间检查示：心电图、心脏彩超、胸部CT、下腹部增强CT未见肿大淋巴结；腹部和淋巴结超声提示左侧腹股沟淋巴结肿大。

2019.12.5后腹膜增强CT：腹膜后多发肿大淋巴结，结合病史，淋巴瘤可能大，左侧胸膜新增结节状改变，考虑淋巴瘤浸润大，胆囊结石，胰头脂肪浸润。胸部CT：右乳术后；左肺舌段少许陈旧灶；左侧胸腔少量积液，左侧胸膜多发结节，转移待排查，建议增强检查；胆囊结石。

2019.12.8医生告知病情复发进展，予以二线第1周期来那度胺联合GDP方案治疗（来那度胺25mg d1-9+吉他西滨1.5g d1+地塞米松40mg d1-4+顺铂110mg d1）。

2019.12.22腹痛入院行全腹部增强CT：十二指肠水平段下缘占位(26*22mm)，后腹膜区及心膈角区多发小淋巴结，考虑淋巴瘤；右肾双肾盂畸形，右肾结石；左胸T8椎体旁小团片状软组织密度影。

2020.1.15医院行PET/CT：左侧锁骨区、纵膈、左肺门、左前心隔角，左侧隔角后方(SUVmax7.4)，腹膜后、腹盆腔肠系膜间隙、双侧髂血管旁及左侧腹股沟区多发肿大淋巴结影，伴异常糖代谢增高(最大约37*43mm,SUVmax14.4)；鼻咽左侧壁粘膜增厚，伴异常糖代谢增高(SUVmax5.8)；左侧胸膜明显增厚，伴异常糖代谢增高(SUVmax5.9)；下颌骨右缘异常糖代谢增灶(SUVmax5.6)，考虑淋巴瘤改变，伴多发浸润，请结合临床；双侧基底节区缺血灶或梗塞灶可能；两肺慢性炎症；右肺上叶小结节，请结合临床；左侧胸腔积液，主动脉及冠状动脉硬化；左肾体积增大，右肾结石，请结合临床。

2020.1.19入住医院。入院后完善相关检查。病理诊断：(腹部)弥漫大B细胞淋巴瘤，非特指型，非生发中心起源，双重表达淋巴瘤。免疫组化：Bc12 (+, 95%强),Bc16 (+),CD20 (40%+),CD10 (-),C-Myc(热点40%+),Ki-67 (70%+),MUM1 (+),CD19 (60%+), CD22 (90%+) ,CD38 (10%+) ,CD3 (-),PAX5+,P53(90%+) , EBV-EBER(-)。

1.22医院行肿瘤组织基因检测：ETV6.33+1G>A变异；PRDM1P.R284X变异；KMT2Dp.P1563Afs*40变异；PIM1p.E153Cfs*54变异；XIAPp.Q336X变异；STK11p.F354L变异。北京医院行肿瘤组织流式：可见70.24%异常成熟B淋巴细胞。骨髓染色体核型分析：异常，46,XX,t(1;2)(p32;q37),+3,der(3)del(3)(p21)del(3)(q27),del(6)(q21),?Add(8)(q11),?Add(9)(p11),del(15)(q11q15),add(22)(q13),del(33)(q11),+r,+mar[20]。

1.23给予减瘤治疗（吉西他滨1g d1+奥沙利铂100mg d1+伊布替尼280mg 1/日+BCL-2 20mg 1/日口服）。

2.3医院外周血细胞形态学：白细胞数量不少，以淋巴细胞为主，未见幼稚细胞，单核细胞比例增高；成熟红细胞大小不等，未见有核红细胞；血小板散在、小簇易见。

2.4骨髓细胞学：骨髓增生减低，淋巴细胞比例增高，粒系以分叶核细胞为主，红系及巨核系罕见，不排除与取材有关。骨髓流式：未见异常B淋巴细胞。

2.5脑脊液形态学：有核细胞少见；可见少量红细胞，少数淋巴细胞，偶见单核细胞；未见肿瘤细胞。脑脊液MRD检测：可见少量成熟淋巴细胞，未见CD19+细胞；未见异常细胞。

2.4胸部CT：左肺感染；左侧胸腔积液。超声示：双侧颈部可探及数枚淋巴结样回声，右侧大小约1.3*0.4*0.7cm，左侧大小约1.5*0.4*0.8cm；左侧腹股沟仍可见低回声结节，大小约0.8*0.4*0.9cm；左侧腹股沟仍可见低回声结节，符合瘤灶治疗后改变；原右侧腹区与脐平行处监测肿物大小约1.9*1.3*1.6cm，提示：腹腔及腹膜后多发低回声结节，原监测瘤灶与1.22比较明显缩小。

2.10给予CAR-T细胞前预处理化疗（伊布替尼560mg qd+BCL2 10mg qd+吉西他滨1g d1+奥利沙铂100mg d1+地西他滨10mg d1-3+氟达拉宾40mg d4-5+异环磷酰胺0.8g d4-5）。

2.11复查腹部CT：腹膜后见小淋巴结影，直径约7mm，十二指肠稍扩张大；左上前腹膜见结节状影，大小约9*10mm。

2.17回输鼠源CD19-CAR-T细胞，细胞量为1.76*10^6/Kg。输注后第1天出现发热，最高体温40.3℃，无其他伴随症状，非血液学CRS评为1级，给予退热处理：激素共应用4日，单日最大剂量甲泼尼龙40mg，持续11天后缓解。整体评价：血液学毒性4级，治疗期间细胞因子：IL-6最高值232.80pg/ml，IL-6最高值出现在（CAR-T-D4），INF-y最高值59.25pg/ml，INF-y最高值出现在（CAR-T-D4），TNF最高值33.03pg/ml，TNF最高值出现在（CAR-T-D4），可溶性CD25值5879pg/ml，可溶性CD25最高值出现在（CAR-T-D4），IL-10最高值24.01pg/ml，IL-10最高值出现在（CAR-T-D4）。

3.3复查腹部增强CT：腹膜后见小淋巴结影，直径约3mm，增强后均匀强化，与2020.2.4片对比病灶缩小；上前腹膜后见结节状影，大小约4*6mm，增强后均匀强化，病灶较前缩小。

4.16患者左胸下肋骨疼痛两周，入院检查。

4.24医院行PET/CT：淋巴瘤综合治疗后，扫描范围内多发异常肿大淋巴结FDG代谢异常增高(较大者直径约31.3mm,SUVmax9.6)，脾脏肿大伴FDG异常增高(SUVmax4.2)，左侧胸膜多发软组织结节灶(SUVmax10.1)、左侧椎旁肌肉间隙软组织结节灶(SUVmax5.5)、腹膜多发软组织结节灶(SUVmax11.5)伴FDG代谢异常增高，均考虑淋巴瘤所致,对照外院多次PETCT显像，考虑病变较前进展；扫描范围内脊椎FDG代谢不均匀稍增高(SUVmax3.1)，建议结合临床，除外骨髓浸润可能；双侧侧脑室前角旁及双侧基底节区脑梗塞；左侧胸腔积液；左肺下叶膨胀不全；左肺条索影FDG代谢未见异常增高，考虑炎性改变；右肾结石；脊椎退行性改变；T12压缩性骨折改变。

4.30由于疾病进展较快，患者疼痛难忍，口服曲马多缓释片缓解疼痛，在当地医院行R-DA-EPOCH治疗（汉利康500mg d0+依托泊苷50mg d1-4+泼尼松100mg d1-5+硫酸长春地辛1mg d1-4+环磷酰胺1mg d5+盐酸多柔比星10mg d1-4），治疗后粒缺严重，白细胞最低0.6、中粒细胞最低0.2、血小板最低25、血红蛋白最低56，住院于短效升白针和输血抗感染治疗，指标慢慢恢复。

疑问

1、目前的治疗方案是否可行，是否需要加做鞘注？建议加做几次？

2、根据患者检查结果，是否有可用的靶向药？外周血流式细胞检测表达CD79b，不表达PD-1和PD-L1，是否需要病理会诊再次明确？

3、接下来在当地行化疗联合靶向药的方案是否可行？请问主任出具具体治疗方案。

4、或去北京做CD22的CAR-T是否可行？第二次CAR-T的有效率如何？

5、患者左胸下方肋骨上有针刺感的疼痛，这次化疗后稍微好转，不过未完全缓解，还是影响睡眠，睡前需服用一粒曲马多缓释片止疼。请问主任引起疼痛可能的原因？疼痛未完全缓解，是否说明化疗无效？

答复

1、患者DLBCL，双表达，一线R-CHOP×2，R-EPOCH×4，单美维持2次后疫情期间复发，Ⅳ期，并累计骨髓，给予减瘤方案+CART-19治疗，一度接近缓解，但3个月后复发，Ⅳ期，患者属复发难治性淋巴瘤疾病晚期，伴多种基因突变，染色体复杂核变，预后很差。

2、目前已行R-DA-EPOCH化疗，是否有效，可下一周期前复查B超以了解反应性。

3、根据既往治疗情况，单纯化疗难以控制疾病，可加靶向药，BCL-2抑制剂+来那度胺或伊布替尼等以协助控制病情。

4、如想再做CART，请重取活检，标记肿瘤细胞CD20,CD19,CD22的百分比，并选用双靶CART，但因患者年龄较大，无法后续接异基因移植，不排除再复发的风险。

5、左肋处痛疼需主管大夫一一排查，不除外左椎旁肌间隙肿瘤侵犯相关。

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