本帖最后由 之家小编 于 2020-7-10 11:21 编辑
专家简介
钱红兰
温州医科大学附属第一医院血液科副主任医师
中华医学会温州市血液委员会委员； 2006年获温医大硕士学位，擅长血液病和血液科疑难病诊治，尤其是淋巴瘤和白血病骨髓瘤的诊治。
本期病例 女性患者，59岁，因左上肢肿胀伴发热收住感染科，后诊断为EB病毒相关结外NK/T细胞淋巴瘤，临床分期是IV期B同时伴有噬血细胞综合征。 治疗前查EB病毒为1.9 E+4，乳酸脱氢酶为391 U/L，PET/CT显示全身多处淋巴结节肌肉和肺部结节活性，治疗过程是用了1次Gelox方案后，调整为百济的替雷利珠单抗联合Gelox方案，三次后PET/CT显示原有肿瘤活性灭活，疗效评估为完全缓解，查EB病毒为3.1 E+2，乳酸脱氢酶为282 U/L。
提问&解答
Q1：本例患者虽然确诊为NK/T细胞淋巴瘤，但不属于典型的鼻型NK/T淋巴瘤，他的发病部位位于全身多处淋巴结节肌肉和肺部，此类患者的治疗及预后与典型的鼻型NK/T细胞淋巴瘤是否相同？
答：结外NK/T细胞淋巴瘤鼻型，是非霍奇金淋巴瘤中少见类型，但在中国并不少见。以结外病变为主，主要侵及鼻或面部，临床呈高侵袭性，进行性，破坏性病变。
病理以血管损害、破坏、坏死为特征，伴细胞毒性表型和EB病毒阳性。该病肿瘤细胞来源于成熟NK细胞或者NK样T细胞，因此命名为NK/T细胞淋巴瘤。约90%起病于鼻腔，10%起源于鼻腔外。NK/T细胞淋巴瘤鼻型的预后是特别好的，其余的预后相对不好，很容易出现噬血细胞综合征。 本例患者属于非典型的鼻型NK/T细胞淋巴瘤，分期晚，EB病毒相关，并伴有噬血细胞综合征的症状。总体来说以前这种预后较差的生存期可能也就一个月左右，因此这一部分患者预后跟鼻型相比是不太好的，而且差别比较大。
Q2：该患者合并噬血细胞综合征，这种现象在NK/T细胞淋巴瘤治疗中常见吗？和常规NK/T淋巴瘤相比，这类合并噬血细胞综合征的患者，预后又有何不同？
答：NK/T细胞淋巴瘤发生噬血细胞综合征是一种常见的现象，此综合征可发生于疾病的任何时期，一旦发生预后就会很差。噬血细胞综合征在血液科本身就是一个急诊病例。 噬血细胞综合征分为两种，原发性和继发性。继发性有以下情况：如果是肿瘤引起的，预后会很差，致死率几乎为100%；如果是细菌感染引起的，预后相对较好，EB病毒引起的情况预后最差，如果是其他病毒所致，致死率一般在50%左右。
Q3：这个病例在病理结果出来之前，您首选的方案是地塞米松加VP-16，确诊之后给予了Gelox方案，为什么会选择用这样的治疗方案呢？ 答：最初这个患者是诊断为恶性淋巴瘤，噬血细胞综合征症状较重，眼睛一侧的症状较厉害，血细胞下降得很明显。患者发病的时候正好赶上了疫情，排除新冠肺炎后从感染科转至我科时已经很严重了，且肿瘤生长的部位特别奇怪——皮肤组织、眼内等部位，这种情况假如不及时治疗，疾病可能会进展、甚至死亡。 因此，当我们最初诊断了噬血细胞综合征时，就明确了患者的治疗方向，即激素联合地塞米松的治疗，包括剂量也遵循了噬血细胞综合征的治疗规范。
之后病理结果是NK/T细胞淋巴瘤，这时候就要进行对原发病的治疗。最新的噬血细胞综合征治疗指南也提到：对于淋巴瘤引起来的噬血，要先治疗原发病。目前NK/T细胞淋巴瘤主要的方案组成是吉西他滨联合培门冬酶，因此我把治疗方案调整为Gelox方案。
Q4：我们了解到常见的NK/T细胞淋巴瘤，更多的推荐使用是P-Gemox方案，这个方案和您给与的Gelox方案又有何不同？
答：这两个方案药物的组成是一模一样的，只是剂量稍微有偏差。P-Gemox和Gelox是两种剂量方法。一方面是奥沙利铂和吉西他滨的剂量不同，另一方面是上药方式不一样，吉西他滨分为两周和21天上药。
Q5：在第一疗效果明显的情况下，您再次调整方案为替雷利珠单抗联合Gelox方案治疗。您把PD-1抑制剂从复发难治阶段提前到合并噬血等不良预后因素的一线治疗阶段，是出于怎样的考虑？是否有一些经验分享？
答：PD-1在中国的上市也不是很久，不管是国外还是国内的研究，PD-1对于EB病毒相关的NK/T细胞淋巴瘤会带来益处，而且大部分的研究是复发难治的患者。PD-1治疗对复发难治的患者是有明显益处的，那么对于初治患者的是不是能带来更大的益处？
对本例淋巴瘤患者来说，和其它肿瘤（如骨髓瘤）不同，我们想达到更深的缓解，优先使用PD-1是想给患者带来更好的预后，让它缓解得更好、更深，提高患者的PFS。
基于这个考虑我们与家属进行了充分的沟通协商，家属也非常支持和信任，于是我们在化疗的基础上联合应用替雷利珠单抗。结果我们看到，患者确实受益了。目前案例还是少数，但是我们看到NK/T一线伴有不良预后的患者有了更多的药物选择。
Q6：2020年的NCCN的T细胞指南中将PD-1抑制剂纳入复发难治 NK/T的首选治疗方案，请您解读一下此次修改的原因。
答：PD-1之所以能加到复发难治的NK/T细胞淋巴瘤中，是因为国内外的研究都已经证明了PD-1联合化疗对NK/T细胞淋巴瘤的有效率是蛮高的。
NK/T细胞淋巴瘤合并噬血细胞综合征的这一类患者，以前的治疗效果很差，这是因为没有找到合适的方法。但近几年来，由于NK/T在亚洲人群当中发病率特别高，中国和亚洲专家对NK/T细胞淋巴瘤诊疗发展做了很大的贡献，包括日本的SMILE方案以及中国的P-Gemox方案，都给患者带来了更多益处。
对于复发难治的NK/T患者来说，选择药物的机会相对更少。现在不仅是国外的还是国内的文献，都充分证实了PD-1能给NK/T细胞淋巴瘤患者带来好处。目前我国也开展了将PD-1作为一线方案的临床试验。
我当时认为这位患者选择机会不太多，因此在患者的经济承受能力还可以的情况下，把PD-1的用药提前了，就是为了给患者带来更大的益处，就像CD38单抗以前我们也是先用于复发难治的患者，现在国外的研究已经把它作为一线治疗，也给患者带来了一定的益处。 Q7：根据此患者合并噬血细胞综合征，一线联合PD-1获益，是不是可以认为PD-1对于噬血和EB病毒患者也有一定的治疗效果呢？
答：国内文献和最新文章都有提到，PD-1对于EB病毒相关的淋巴增殖性疾病合并伴有噬血的患者，可以有一定的获益。拆开来看，也有文献表明，对单纯的噬血细胞综合征，PD-1治疗也有益处。目前难治噬血细胞综合征患者的治疗，临床上已经把PD-1作为首选方案。
Q8：替雷利珠单抗是去年年底获批的PD-1单抗新药，您给患者选择的时候是基于什么样的考虑？您对替雷利珠单抗新药的使用感受如何？
答：选择替雷利珠单抗的原因在于它的结构跟其他PD-1还是不太一样的，它在抗体Fc段进行了改造，进一步减少了T细胞消耗，增强T细胞抗癌活性，可能有潜在的疗效获益。
Q9：像这类患者，您如何考虑该患者的后续治疗？后续是否建议维持治疗？如果维持一般建议维持多久？或者停药的标准是什么？ 答：患者年龄是60岁，我考虑为了让她实现更好的生存，还是建议做自体干细胞移植。同时，文献也提到使用PD-1的患者可以使用PD-1维持到两年左右，我建议该患者可以达到深度的缓解状态后再考虑停药。
Q10：像噬血的、NK/T的、或者纵膈大B的现在有没有一个共识说这些类型尤其是复发难治的，后续都会建议用PD-1维持呢？
答：目前指南还没明确，但是临床使用中推荐维持到两年左右。因为T细胞淋巴瘤比如NK/T合并噬血的，没有一个很好的治疗方法，包括自体干细胞移植也不一定能给患者带来很大的益处，我们只能运用现成的手段去提高患者的生存率。
Q11:在淋巴瘤领域，除NK/T之外，还有哪些类型也能考虑应用PD-1呢？
答：PD-1在中国获批医保的是霍奇金淋巴瘤，但在临床上还可以用于原发纵膈大B细胞淋巴瘤，也可用于其他T细胞淋巴瘤，这些类型都能获得一定益处。临床上，我使用PD-1治疗了一例EB病毒阳性的T细胞淋巴瘤，现在患者处于第二个疗程，效果也很不错。 我们会继续跟踪随访，观察PD-1更多的治疗效果和应用。
Q12：当时使用PD-1的这位患者，对于PD-1是否有一些明显的副作用？患者的使用情况是怎么样的？
答：我认为副作用情况还好，根据我目前的临床经验，总体而言副作用方面相对来讲还是比较安全的。
Q13:患者用PD-1单药维持需要注意哪些方面呢？
答：PD-1单药维持期间，我们主要是关注PD-1的副作用。长期PD-1的维持需要关注免疫方面，要定期复查甲状腺功能。 我们很多患者还是治疗阶段，还没有进入维持阶段，也建议每次复查甲状腺功能。因为使用PD-1可能会出现免疫性的甲状腺炎等，有些资料显示可能会有发热等副作用，这些都是需要患者注意的。
Q14：使用PD-1对于患者的血象有什么影响？是否会加重化疗副反应的作用？
答：根据使用经验来看，目前PD-1的联合应用，患者是可以承受的。本案例患者没出现副作用的加重，包括骨髓抑制也没有明显的加重。我们科室的另外一位伴有噬血和EB病毒相关的男性NK/T细胞淋巴瘤患者，同样加用了PD-1，治疗中也没有发现副作用的加重。
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发表于 2020-7-10 11:14:39
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