靶向治疗

阳光般暖洋洋

20世纪90年代之前，以细胞毒性药物为主的联合化疗明显提高了恶性肿瘤的治疗有效率和生存率，部分肿瘤达到治愈，使得化疗成为恶性肿瘤3大治疗手段之一。近年来，随着许多肿瘤对传统化疗药物耐药的增加，细胞毒性药物的疗效难以进一步提高。分子靶向药物如利妥昔单抗等开启了恶性肿瘤免疫靶向治疗的先河，其联合化疗明显改善了B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者的预后，奠定了免疫靶向治疗在淋巴瘤领域的重要地位。
恶性淋巴瘤是原发于淋巴结和其他器官淋巴组织的恶性肿瘤，是造血免疫系统的恶性疾病，故其靶向治疗多数与免疫系统有关。直接作用于淋巴细胞的靶向药物及调动患者免疫系统参与抑制或破坏肿瘤细胞生长的免疫治疗，结合细胞毒性化疗，持久清除体内少量残留肿瘤细胞，达到分子缓解即治愈的目的，因此，淋巴瘤的免疫靶向治疗备受关注。以下是近3年来免疫靶向治疗在淋巴瘤方面的主要进展。

抗体治疗
抗CD CD2020单抗CD20表达于正常B淋巴细胞及90%以上B细胞淋巴瘤，干细胞及浆细胞不表达。目前人-鼠嵌合性和人源化单抗均已用于临床。美国食品与药物管理局（FDA）已批准3个抗CD20单抗――利妥昔单抗、ofatumumab和obinutuzumab上市，国内目前只有利妥昔单抗上市。尚需要进一步了解这3种药物在不同B细胞淋巴瘤亚型上的疗效差异、毒副反应的不同还有效价比等问题。
抗CD CD2222单抗CD22表达于成熟B细胞表面，滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和边缘区淋巴瘤（MZL）高表达CD22。Epratuzumab为人源化IgG1抗CD22单抗，Ⅰ/Ⅱ期临床试验已完成，提示单药治疗弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、FL有一定疗效，联合利妥昔单抗（ER-CHOP）一线治疗DL BCL能提高高危患者的疗效，有望获批应用于临床。
抗CD CD3030单抗霍奇金淋巴瘤（HL）、间变大细胞淋巴瘤（ALCL）、免疫母细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成人T细胞淋巴瘤白血病（ATL）等肿瘤细胞广泛表达CD30，正常细胞很少表达。裸单抗疗效有限，偶合抗微管蛋白的新型抗CD30抗体（brentuximab vedotin，SGN-35）是一种CD30导向抗体药物结合物，由以下组分组成：嵌合IgG1抗体cAC10，对人CD30专一；微管的破坏剂MMAE，通过阻断微管聚合抑制细胞分裂；一个将MMAE共价附着在cAC10上的蛋白酶可裂解的连接桥；每个抗体分子上附着约4个分子MMAE。该药在复发难治HL、ALCL中均显示较好疗效，已被FDA批准，目前一线治疗的临床研究正在进行中。
抗CD CD1919单抗包括NHL和急性淋巴细胞白血病（ALL）等多种血液肿瘤细胞表面高度表达CD19，但正常组织中较罕见。抗CD19单抗虽然也有一定的疗效，但与CD20单抗比较，疗效优势不明显。而今年公布的研究显示，SGN-CD19A采用抗体药物偶联（ADC）技术，把效应分子单甲基au ristatin F（MMAF）和抗CD19单抗连接而成，对耐CD20单抗难治复发的B细胞淋巴瘤有明显的疗效。同样SAR3419是一种研究性靶向抗体载体（TAP）化合物，由CD19结合抗体及一种强效细胞杀伤剂DM4组成，两者通过一种工程化链接子连接。抗体使该化合物能够特异结合至表达CD19的癌细胞，DM4发挥杀死这些癌细胞的作用，对难治复发DLBCL疗效也很好。
抗CCR CCR44抗体CCR4是G蛋白偶联MDC及TARC的受体，CCR4在辅助性T细胞2（Th2）及调节性T细胞（Treg）细胞中有重要作用。在外周T细胞淋巴瘤一些亚型中，CCR4为过表达，如ATL患者中超过90%者CCR4表达阳性；而且CCR4是ATL转归差的独立预后因子。Mogamuli zuma（KW-0761）是一种去岩藻糖基化的人源性抗CCR4抗体，具有高效的细胞介导细胞毒作用（ADCC），无中和，无补体依赖细胞毒作用（CDC），无直接的诱导死亡作用，并于2012年在日本获得批准作为复发难治ATL的治疗，目前证实对其他有CCR4表达的T细胞淋巴瘤也有效。

疫苗
淋巴细胞表面有免疫球蛋白（Ig）和T细胞受体（TCR）分子表达，其可变区的独特型抗原（Id）为每个淋巴细胞克隆所独有。淋巴瘤细胞就是某个克隆异常恶性增生、持续表达某种Id，故Id可作为特异性肿瘤相关抗原（TAA），结合免疫佐剂主动免疫后能诱导抗肿瘤免疫应答。较单抗被动性免疫治疗，独特型疫苗具有诱导持久、多克隆及混合性（体液免疫和细胞免疫）抗肿瘤免疫应答的优势。Id在自然状态下难以诱导抗Id免疫反应，如偶联载体蛋白-钥孔戚血蓝素（KLH）可提高Id免疫原性，偶联免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）可通过募集外周树突状细胞（DC）而增强细胞免疫应答。
已报道的淋巴瘤独特型疫苗Ⅰ/Ⅱ期临床试验证实了疫苗治疗安全、有效，不良反应常为注射局部轻微的红斑、硬结、肿胀等。3项独特型疫苗治疗FL的Ⅲ期临床试验提示其在FL的巩固治疗中有一定疗效，但其临床疗效和免疫应答的相关性需进一步研究。为进一步提高“金标准”疫苗Id-KLH+GM-CSF的主动免疫应答效应，研究人员拟通过增强抗原免疫原性、抗原递呈、抗肿瘤T细胞功能对疫苗进行优化，部分疫苗已进入临床试验。

新型免疫治疗药物
肿瘤逃逸是肿瘤免疫公认的障碍。人体T细胞活化需要两个信号：第1信号来自T细胞抗原受体（TCR）与抗原肽-主要组织相容性复合物（MHC）的结合，为抗原特异性；第2信号即协同刺激信号，由T细胞上黏附分子的受体与抗原提呈细胞（APC）上相应的配体结合，为抗原非特异性。CD28/细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）与其配体B7-1、B7-2的结合为T细胞活化所必需的协同刺激通路，CD28-B7家族的CD28和ICOS可传递协同刺激（阳性）信号；而CTLA-4和程序性死亡蛋白1（PD-1）则传递抑制性（阴性）信号。
PD-1表达于活化T细胞、记忆性T细胞和调节性T细胞，通过与其配体PD-L1/PD-L2结合，下调T细胞活性；肿瘤细胞表达PD-L1，可导致肿瘤细胞自身防御。
Ipilimumab为阻断CTLA-4信号通路的单抗。Pembrolizumab（keytruda）是阻断PD-1细胞通路的药物，通过抑制PD-1和PD-L1通路可挽救耗竭的T细胞，增强抗肿瘤免疫力。尽管FDA只批准了以上两种靶向免疫阻滞点的药物用于晚期黑色素瘤治疗，但此类药物在包括淋巴瘤在内的多种肿瘤中治疗前景非常宽广，如临床试验证实，PD-1单抗pidilizumab联合利妥昔单抗用于利妥昔单抗治疗后复发FL，超过50%获得完全缓解。

现状和困境
利妥昔单抗联合化疗虽然可以提高B细胞淋巴瘤的潜在治愈率，但仍然有许多患者难治或复发。常规化疗仍然在淋巴瘤的治疗中起重要的作用，非交叉耐药的方案有可能克服耐药的细胞。新型免疫治疗药物在目前淋巴瘤的治疗中最有前景，但仍需要更多的临床研究探讨如何联合化疗、最佳的使用剂量、在诱导阶段还是维持阶段应用以及合适的生物标志物。同时，随着新药的不断出现，如何减少治疗相关毒性，提高患者的治疗耐受性也非常重要。当然，效价比也应该受到一定的重视。
作为中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组专家组组长、同时也是亚洲淋巴瘤协会副会长，林教授特别指出，淋巴瘤是一组疾病，不是一个疾病，而且病变部位也不固定，不同部位的淋巴瘤所接受的治疗方案会不同，如中枢神经系统的淋巴瘤与外周部位的淋巴瘤治疗完全不一样，因为多数药物不能通过血脑屏障进入脑内。因此，对于淋巴瘤患者，实施个体化、多学科协作诊治是非常必需的。

来源：中国医学论坛报