继发中枢淋巴瘤的新希望： TEDDi-R 方案

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研究背景


继发性中枢神经系统淋巴瘤（sCNSL）是属于侵袭性B细胞淋巴瘤，预后差。针对系统性疾病的全身化疗不能充分穿透中枢神经系统，而能够穿透中枢神经系统的药物对外周疾病相对无效。伴有中枢神经系统受累的DLBCL的遗传亚型富含慢性活化的B细胞受体（BCR）信号，并对Bruton酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）有反应。CLL、MCL和转化型淋巴瘤也可侵犯中枢神经系统，对BTKi治疗有反应。之前有报道，将伊布替尼与替莫唑胺、依托泊苷、脂质体阿霉素、地塞米松和利妥昔单抗（TEDDi-R）联合使用，在化疗难治的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）中实现持久缓解，但出现了相关的曲霉菌感染。作者推测许多sCNSL的肿瘤依赖于慢性活化的BCR信号，并设计了此试验，希望能够阐明伊布替尼在sCNSL中的敏感性的分子相关性。

入排标准


入组患者符合条件：年龄≥18岁、器官功能良好、一线治疗后的sCNSL或未治疗的同时累及中枢神经系统和外周的患者。先前经历过BTKi治疗的患者也可以被纳入。排除HIV+和EBV+的患者。

检查评估包括：头颅MRI、脑部和全身的PET/CT检查、脑脊液流式细胞仪分析、眼科检查。大多数患者放置了Ommayareservoir。（注：一种脑室引流工具）

治疗方案


在这个试验中患者接受艾莎康唑预防，并经过14天的伊布替尼560 mg/d的单药治疗的窗口期，以确定单药活性。

如果患者在伊布替尼治疗的窗口期出现≥20%的肿瘤负荷降低，患者继续接受4个周期的伊布替尼联合化疗（TEDDi-R）治疗，每个周期21天，辅以脑室内注射（ICV）或IT阿糖胞苷治疗，不再进行巩固或维持的治疗。

如果伊布替尼治疗的窗口期肿瘤负荷减少<20%的患者或已知BTKi耐药的患者，接受TEDD-R（不含伊布替尼）治疗4个周期。

分别用MRI和PET/CT评价窗口期、C1期、C2期和C4期的疗效。每个周期监测胸部CT检查是否有曲霉菌的感染。在整个治疗过程中采集脑脊液和血液样本，评估伊布替尼的血药浓度。

在患者完成治疗后定期进行头颅MRI的检测，第一年每3个月一次，第二年每4个月一次，第三年每6个月一次，之后每年1次。

基线情况


从2019年6月至2020年2月期间入组了8名患者，中位年龄70岁（范围52-75岁）。所有患者均为DLBCL，其中6例（75%）是ABC型，1例（13%）是GCB型，1例（13%）MZL转化为ABC型。

7例（88%）患者既往有结外病变。4例（50%）患者为孤立性中枢神经系统疾病，4例（50%）患者合并中枢神经系统和外周疾病。

所有患者先前的中位治疗次数是3次（范围1-4），均没有接受过BTK抑制剂的治疗。所有患者均接受过蒽环类药物治疗，6例（75%）患者接受过甲氨蝶呤治疗，包括5例（63%）患者接受了大剂量甲氨蝶呤方案。5例（63%）患者是上一线治疗方案反应为难治的患者。

安全性


G3/G4毒性主要为血液学不良反应，包括每个周期的白细胞减少（33%）、血小板减少（22%）和贫血（11%）。

≥2级的黏膜炎（28%）发生在5个周期内。未发现曲霉菌感染。

疗效


所有8名患者都完成了14天伊布替尼单药治疗的窗口期，其中有6名（75%）患者对伊布替尼的治疗有反应。

4名患者在完成全部4个周期的TEDDi-R治疗后获得完全缓解。1例患者在TEDDi-R治疗C1期后获得PR，但随后发生细菌感染并伴有G4中性粒细胞减少症而死亡；3例仍在接受治疗。

结 论


从试验结果可以看出大多数的sCNSL患者对伊布替尼治疗有反应，TEDDi-R方案治疗复发/难治的sCNSL患者可获得与原发性中枢神经系统淋巴瘤相似的完全缓解比率。经抗真菌预防，未发生曲霉菌感染。不良反应主要是血液学毒性。这项研究预计招募多达29名sCNSL的患者（NCT03964090），实验还在进行中。


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