本帖最后由 橙色雨丝 于 2021-7-5 15:12 编辑
套细胞淋巴瘤（Mantle Cell Lymphoma），曾经被认为是B细胞淋巴瘤中最不好的一个类型，原因是：1）中高侵袭性，和弥漫大B细胞淋巴瘤差不多；2）和惰性淋巴瘤一样不可治愈。医生们曾悲观的认为，这种类型，治不治都是三、四年的事。
然而，时过境迁，现在对这种类型的淋巴瘤有了更深入的了解，治疗手段也更多了，医生们甚至开始憧憬治愈套细胞淋巴瘤。虽然还没有实现这个目标，但是中位生存期已经得到了显著的改善。比如说，根据美国纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）所做的一项回顾性研究，在2000-2014期间这家医院所治疗的404位套细胞淋巴瘤患者中，中位总生存期达到了11.25年（1）。
根据 2016年WHO造血和淋巴组织肿瘤分类标准，套细胞淋巴瘤属于成熟B细胞淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的6%～8%，其标志性细胞遗传学特征为t（11;14）易位所导致的细胞周期蛋白Cyclin D1的高表达。
这种类型的淋巴瘤还有几个比较有意思的特点：
1）严重的性别比例失调，患者男女比例是2～4:1。原因不清楚，国外曾经有临床医生对此很好奇，甚至还尝试了用治疗前列腺癌的去势疗法治疗复发难治的男性套细胞淋巴瘤，居然还取得了一定的效果。
2）普遍的结外侵犯。表现在A：如果做流式细胞学检测（FCM）或二代测序（NGS），几乎所有患者均有外周血/骨髓受累，因此，套细胞淋巴瘤可以用FCM或NGS进行MRD（最小疾病残留）的跟踪；B：消化道侵犯，特别是结肠。这也是非常令人困惑不解的一点，几乎所有患者都有结肠的侵犯，很多是亚临床的，即毫无症状，如果不做肠镜，根本就不会发现，然而根据国外所做的尸检，基本上所有最后死于套细胞淋巴瘤的患者都在结肠部位发现了肿瘤细胞。
3）近年来发现还有一种惰性的套细胞淋巴瘤，被称为白血病样非淋巴结性套细胞淋巴瘤，定义为外周血和骨髓受累，有时还有脾脏受累，但没有明显的淋巴结肿大的套细胞淋巴瘤。这种类型，可以当作“不是慢淋的慢淋”，因为在各方面都与慢淋很相像，所以，不在这里讨论了。
顺便说一句，极少数套细胞淋巴瘤患者是Cyclin D1阴性的，这部分患者可通过Cyclin D2（+）/Cyclin D3（+）或SOX11（+）得以确诊，特别是当不太有把握做出套细胞淋巴瘤的结论的时候，如果发现SOX11阳性，就没有疑问了。
套细胞淋巴瘤，在形态学上有四个变种，分别为：母细胞，多形性细胞，小细胞和边缘区细胞样。其中，母细胞/多形性细胞被认为是高侵袭性的，是高危的类型。
在临床上，常采用简易的套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）评分对预后进行分层，基于患者年龄、体能状况（PS）、血清乳酸脱氢酶（LDH）和外周血白细胞四项指标评分，将患者分为低危、中危及高危组。
另外，一个最简单的办法是看病理报告上的Ki67指数。Ki-67阳性率与预后密切相关，Ki-67≥30%与＜30%的患者在预后方面具有明显差异，并且独立于MIPI之外，也就是说，不管MIPI评分如何，只要Ki67大于30%，都是侵袭性的套细胞。
套细胞淋巴瘤的治疗手段的发展，一路走来，十分艰难。
最初，是单纯的化疗，经典的CHOP方案，带来的完全缓解率只有30%左右，中位的治疗失败时间（TTF）是18个月，也就是说，大约一年半左右，超过一半的人就复发了，效果很不理想。
美罗华出现后，美罗华联合化疗把中位总生存期从27个月提高到37个月（2）。当然，这仍然不能让人满意。
于是，开始尝试高强度的方案。
德国人率先开始做自体干细胞移植，在用CHOP方案诱导后，随机选择进行自体干细胞移植巩固或干扰素维持治疗。结果发现，移植的患者的中位无进展生存（PFS）达到了39个月，而干扰素维持的患者只有17个月，显然，套细胞淋巴瘤患者可以从一线移植中获益。
在尝试高强度方案的过程中，发现大剂量阿糖胞苷对于套细胞淋巴瘤有特殊的效果。于是，各种包含阿糖胞苷的方案开始流行起来。
其中，MD Andersen癌症中心开发出的的美罗华联合HyperCVAD获得了令人瞠目结舌的结果（3），中位无复发时间（FFS）和中位总生存（OS）分别达到了4.8年和10.7年，特别是FFS曲线似乎在第10年出现了平台，年轻的患者（<65岁）预测的15年FFS为30%，这意味着什么呢？这意味着，有大约1/3的年轻患者，到第15年的时候可能仍然没有复发。如果有一种疾病，经过几个月的治疗后，十几年都没有复发，那么，你还能说这是一种不可治愈的疾病吗？不过，不要太激动，这个方案的毒性实在是太大，97位患者中，有6位处于CR状态的患者在随访期间发生了治疗相关的二次肿瘤（MDS/AML），10年累计MDS/AML的发生率是6.2%，不可谓不高。在真实世界中，能够完整的做完六个疗程的R-HyperCVAD的套细胞淋巴瘤患者不多，这是这个方案的另一大弊病，这个我们后面再说。
有没有毒性小一些，但是效果同样很好的方案呢？法国人想出了一招，那就是CHOP/DHAP轮流上，然后移植（4）。他们的设计是先做三个疗程的CHOP，第三个疗程加上美罗华，然后做三个疗程的R-DHAP，缓解患者去做移植。三个疗程的CHOP后，完全缓解率只有12%，但是在三个疗程的R-DHAP也完成后，完全缓解率上升到57%，移植之后，中位无事件生存（EFS）达到了83个月，可以说相当的不错。当然，他们对美罗华的使用有些古怪，现在NCCN指南中推荐的是R-CHOP/R-DHAP交替，然后移植，这样做风险/获益较为平衡，目前对绝大部分套细胞淋巴瘤患者来说都是首选。
不过，上述这些高强度方案，一般只适合于“年轻”患者，那些高龄，无法耐受阿糖胞苷，也无法移植的怎么办呢？现在有基于苯达莫司汀的BR方案，以及在R-CHOP基础上改良，加入了硼替佐米的VR-CAP方案，都比较适合于高龄患者。另外，如果只用R-CHOP方案，后面再用美罗华维持两年，也能延长总生存，也是可以考虑的选项。如果完全不能做化疗，来那度胺+美罗华的R2方案也能让很多患者获得较为令人满意的缓解。
尽管有了上面这么多的治疗方案，对于大多数患者来说，复发仍然是不可避免的。因为前面已经用了高强度治疗方案，复发后，在化疗方案上的选项是不多的。幸运的是，现在有了很多的新药，其中，以伊布替尼为代表的BTK抑制剂是复发的套细胞淋巴瘤的首选。在一项关键性的II期研究中（5），针对复发/难治的套细胞淋巴瘤，伊布替尼单药的缓解率达到68%，完全缓解率是21%，中位缓解持续时间是17.5个月，一个口服的药物达到这样的效果，可以说是非常不错的。
有了这样一个好药，甚至可以说是特效药，自然就会有人想把它用到一线治疗中去。前面说过，极为高效的R-HyperCVAD有两大弊病，一个是二次肿瘤发生率高，另一个是可耐受性差。于是，MD Anderson开始打这样的注意，那就是先用美罗华+伊布替尼做“先导”治疗，然后再做四个疗程的HyperCVAD，即所谓IR-HyperCVAD方案，这样一来，治疗毒性下降了，可耐受性改善了，而疗效再次让人惊掉眼球（6）：总缓解率和完全缓解率一样，都是100%，骨髓MRD阴性率是91%，在去年6月报告的时候已经随访36个月，但中位的PFS和OS还都没有达到。这会不会是到目前为止套细胞淋巴瘤的最佳解决方案了呢？现在下结论还为时过早，这是单中心、无对照组的研究，随访时间还不够，还未能证明对OS这个最关键的终点有显著的影响，不过确实令人激动。这种先用靶向药组合开路，然后再用化疗清理战场的治疗策略，已经逐渐开始在非霍奇金淋巴瘤的治疗上流行起来了，因为很多证据表明，靶向药和化疗在同时使用的时候，往往不能实现预期的协同效应，而靶向药与靶向药之间，协同作用非常明显。MD Anderson把这项研究叫做Window-1，似乎是说用靶向药打开一扇窗，让化疗更好的进来，但似乎又在说：既然上帝关上了一扇门，让我们来给你另外打开一扇窗吧！
既然已经有了Window-1，那Window-2当然就不会远了，MD Anderson又注册了另一项临床研究（NCT03710772），叫做Window-2，还是IR-HyperCVAD，但又加上了另一个神药Bcl-2抑制剂维奈托克（Venetoclax），在完成常规治疗后用伊布替尼和维奈托克做维持治疗，这项研究的结果还没有报告出来，但非常值得期待。
咱们不能只说高兴的，还要说一点不高兴的。一部分套细胞淋巴瘤，是母细胞型的，这其中，很多存在TP53突变，这样的患者，常规的治疗手段，包括移植在内，效果都不好。不是说无效，而是说，肿瘤细胞存在异质性，并不是每一个肿瘤细胞都存在TP53突变，一开始这样的细胞可能很少，甚至检测不出来，但是等化疗把非TP53突变的、不耐药的肿瘤细胞都消灭了以后，这部分耐药的细胞就开始制造麻烦了，无论是复发还是进展，一检测会发现都是耐药的肿瘤细胞，这该怎么办？目前还没有好办法，尤其是同时具有TP53突变和复杂核型两个不良预后因素的患者，预后极差，中位生存期连一年都不到，这是一个急切的unmet medical need（未能满足的医疗需求），不依赖于p53蛋白介导的细胞凋亡通路的药物，比如说伊布替尼、维奈托克、来那度胺，可能都会有效，但是发生耐药的时间仍然会比较快，目前看来，CAR-T疗法有可能是最好的解决方案，在ZUMA-2研究中（7），凯特的KTE-X19在复发难治的套细胞淋巴瘤中获得了85%的客观缓解率，和59%的完全缓解率，一年后57%的患者仍然处于完全缓解中，效果非常理想。所以，存在TP53突变和/或复杂核型这类高危因素的患者需要尽早考虑CAR-T疗法，不要等多重治疗无效，T细胞被折磨的失去战斗力后才想起CAR-T，切记！
参考文献：
（1）Kumar, A., Sha, F., Toure, A. et al. Patterns of survival in patients with recurrent mantle cell lymphoma in the modern era: progressive shortening in response duration and survival after each relapse. Blood Cancer J. 9, 50 (2019). https://doi.org/10.1038/s41408-019-0209-5
（2）Griffiths, Robert et al. “Addition of rituximab to chemotherapy alone as first-line therapy improves overall survival in elderly patients with mantle cell lymphoma.” Blood vol. 118,18 (2011): 4808-16. doi:10.1182/blood-2011-04-348367
（3）Chihara, Dai et al. “Rituximab plus hyper-CVAD alternating with MTX/Ara-C in patients with newly diagnosed mantle cell lymphoma: 15-year follow-up of a phase II study from the MD Anderson Cancer Center.” British journal of haematology vol. 172,1 (2016): 80-8. doi:10.1111/bjh.13796
（4）Richard Delarue, Corinne Haioun, Vincent Ribrag, Pauline Brice, Alain Delmer, Herve Tilly, Gilles Salles, Achiel Van Hoof, Olivier Casasnovas, Nicole Brousse, Francois Lefrere, Olivier Hermine; for the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte (GELA), CHOP and DHAP plus rituximab followed by autologous stem cell transplantation in mantle cell lymphoma: a phase 2 study from the Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. Blood 2013; 121 (1): 48–53.
（5）Michael L. Wang, M.D., Simon Rule, M.D., Peter Martin, M.D., Andre Goy, M.D., Rebecca Auer, M.D., Ph.D., Brad S. Kahl, M.D., Wojciech Jurczak, M.D., Ph.D., Ranjana H. Advani, M.D., Jorge E. Romaguera, M.D., Michael E. Williams, M.D., Jacqueline C. Barrientos, M.D., Ewa Chmielowska, et al. Targeting BTK with Ibrutinib in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. August 8, 2013 N Engl J Med 2013; 369:507-516 DOI: 10.1056/NEJMoa1306220
（6）Wang, M., Jain, P., Zhang, S., Nomie, K., Wang, L., Oriabure, O., Nogueras Gonzales, G., Zhang, L., Wagner‐Bartak, N., Hagemeister, F., Samaniego, F., Westin, J., Lee, H., Nastoupil, L., Ok, C., Kanagal‐Shamanna, R., Chen, W., Thirumurthi, S., Santos, D., Badillo, M., Fayad, L., Neelapu, S., Fowler, N. and Romaguera, J. (2019), IBRUTINIB WITH RITUXIMAB (IR) AND SHORT COURSE R‐HYPERCVAD/MTX IS VERY EFFICACIOUS IN PREVIOUSLY UNTREATED YOUNG PTS WITH MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL). Hematol Oncol, 37: 42-43. doi:10.1002/hon.12_2629
（7）Michael Wang, M.D., Javier Munoz, M.D., Andre Goy, M.D., Frederick L. Locke, M.D., Caron A. Jacobson, M.D., Brian T. Hill, M.D., Ph.D., John M. Timmerman, M.D., Houston Holmes, M.D., Samantha Jaglowski, M.D., Ian W. Flinn, M.D., Ph.D., Peter A. McSweeney, M.D., David B. Miklos, M.D., et al. KTE-X19 CAR T-Cell Therapy in Relapsed or Refractory Mantle-Cell Lymphoma. April 2, 2020 N Engl J Med 2020; 382:1331-1342 DOI: 10.1056/NEJMoa1914347
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