那些关于CAR-T的事儿(上）

鑫鑫小猫的妈妈

那些关于CAR-T的事儿（一）

写在开头

首先说一说写这篇文章的初衷。CAR-T这项技术虽然已经研究了很长一段时间，然而因为种种原因，始终没有成为治疗肿瘤，特别是血液肿瘤的潮流趋势。传统的血液肿瘤（如白血病和淋巴瘤）治疗，仍然以化疗、手术加放疗等常规治疗手段为主，以至于很多的病友及病友家属在最后不得不尝试这条路之前对此根本一无所知，甚至在明知化疗耐药，放疗无效，手术没有指征的情况下，依然不断尝试各种可能有效的二线治疗方案，在很大程度上失去了CAR-T的治疗机会。当然，我只是一个普通的病人家属，我所能说出的所谓CAR-T种种，也不过是建立在孩子治疗过程中，我自己所亲身经历的和医生能够清楚解释给我听，并且我能够听懂理解的部分。至于更深入的内容，认知和学识所限，我也无能为力。之所以想要把这段经历以文字的形式写出来，目的是希望更多的病友能够知道有这样一种治疗手段，避免在治疗的过程中走一些不必要的弯路，仅此而已。

何为CAR-T及目前CAR-T的局限

我没办法从定义的角度去解释CAR-T，对于何为CAR-T我所能做出的最直观解释，就是抽取外周血获得T细胞，在实验室条件下给它们装上肿瘤识别器，并通过技术使其在体外大量扩增，将其回输至人体去攻击识别器能够辨认的肿瘤细胞，即我们所说的“打靶”。

目前为止CAR-T最常的运用是针对白血病，近几年对B细胞淋巴瘤也有比较理想的效果，甚至也被运用到了神经母细胞瘤MRD阳性的治疗中。但对于除血液肿瘤以外的实体瘤，CAR-T的作用暂时未能充分被证实。至于种种原因，这里就不做赘述了。

重要的一点是，要进行CAR-T治疗就必须有相对应的靶点，让T细胞有靶可打。目前针对儿童白血病、淋巴瘤，国内相对成熟的靶点是CD19、CD20及CD22。如果肿瘤细胞不能表达这些靶点，或者仅仅只是部分表达，CAR-T治疗也就很难实现。至于所谓的靶点逃逸、阴性复发，一来我家没有遇到，二来也实在太过专业，我会在后续的相关治疗过程中有所提及，但就不再单独着墨了。

另外，中枢神经系统并非是CAR-T治疗的禁区。如果病变部位仅仅存在于中枢神经系统而未累及外周，人体本身的血脑屏障曾被认为是CAR-T治疗的障碍，也就是说这些屏障在阻止有害物质的同时，可能会将CAR-T细胞阻挡在外，使之无法顺利抵达战场，参与战斗。但近来的临床研究表明，即使单纯的中枢神经系统白血病和/或淋巴瘤，CAR-T也可以获得不错的疗效，从而证明CAR-T细胞可以通过血脑屏障杀死肿瘤细胞。当然，对于脑白患者，由于CAR-T的浸润，会形成脑组织的局部肿胀，可能对正常脑组织造成影响。

特别要强调的是，在CAR-T的临床试验招募志愿者时，总是会有一项鲜明的条件：器官移植者不列为招募对象。我家孩子很不幸，正是其中之一。

孩子因为先天性胆道闭锁在2017年1月也就是孩子大约14个月大的时候做了活体肝移植术，所以在孩子治疗之初我虽已经知道CAR-T治疗，但却一直将其排除在考虑之外。按照能够查阅的相关论文描述，T细胞有可能会无差别地攻击肿瘤细胞之外的其他正常组织，一旦T细胞将孩子的移植肝认定为“异物”，极有可能在肿瘤细胞被杀死之前，孩子的肝已经先被攻陷。故而，我没有在文献中找到过与器官移植者相关的任何CAR-T治疗的具体案例（只有数据统计）。只是当时，我已没有退路。在三番两次地咨询过孩子的移植医生，得到可以将孩子视作正常未行肝移植的孩子进行治疗的答案后，我们成为了接受CAR-T治疗大军中的一员。

孩子的肝脏检测数值在CAR-T后确实出现了一些波动，特别是两个转氨酶：谷丙和谷草，不过尚在可控的范围内，最高不过70+，并且现在也不能确定地说这就是因为CAR-T引起的。因为孩子在这之前接受了大剂量的化疗及放疗，同时停用免疫抑制剂——他克莫司已经一年有余，每月还在定量输入丙种球蛋白。故，以我家的个案来看，器官移植者，特别是肝移植者接受CAR-T治疗应是具有一定可行性的。

鑫鑫小猫的妈妈

那些关于CAR-T的事儿（二）
CAR-T前的准备
对于伯基特淋巴瘤患者而言，最重要的是时间。因为绝大多数接受CAR-T治疗的孩子，都是化疗无效、治疗中进展或者结疗后复发的孩子，CAR-T成为了他们的最后一根救命稻草，但要想抓住这根救命稻草却不是人人都具备这样的条件。
伯基特淋巴瘤的爆发式增长是一件非常恐怖的事情。我曾见过一组照片，照片中的孩子在行CAR-T治疗前，肿瘤已经长得非常大，最终CAR-T细胞的回输，造成了T细胞与肿瘤细胞同归于尽的惨烈场面。
我家孩子在CAR-T前肿瘤的负荷也已经非常之高，尽管此前经过化疗，也经过手术，但仍然没能控制住肿瘤细胞的多发转移。手术后短短一个月之内，在持续化疗的情况下，盆腔新发肿瘤最大直径6公分，右上腹、中腹，左中腹及脾门处皆出现2-4公分不等的新发肿块。原本医生的建议是，如果瘤负荷高，可考虑再次开腹，摘除瘤灶，再行CAR-T。而经过外科医生的评估，增强CT结果提示孩子已失去了手术指征。那么，唯一可行的减瘤操作便只剩下放疗。
事实上伯基特淋巴瘤复发后对放疗并不敏感，放疗也不是治疗伯基特淋巴瘤的常规手段。要清楚的一点是，此时的放疗仅仅是为了给CAR-T赢得更多的时间，并不是为了通过放疗去彻底解决问题。
对于CAR-T治疗而言，细胞制备是极为关键的一步。要实现细胞制备，一则外周血中要有足够多并且质量相对好的淋巴细胞，淋巴细胞计数最好能够高于1，相当于1ml血液中需要有100万个淋巴细胞；二则需要一些时间，不论是装上识别器还是进行扩增，都不是一蹴而就的事，假设孩子在理想状态淋巴细胞1.0的情况下抽取了20ml外周血，那么意味着能获得2000万个淋巴细胞，但损失不可避免，实际能获得的细胞大概在1000万个，这1000万个细胞每日以二倍速增殖，达到上亿个也需要至少四到五天时间。如此一来，就出现了一种令人头疼的矛盾：一方面要控制随时可能爆发增长的肿瘤，一方面又要保证足够数量与质量的淋巴细胞。
大部分的孩子在接受CAR-T治疗之前已经经过多个疗程大剂量的化疗，身体的造血系统受到了一定的影响，骨髓抑制，白细胞减少，需要经过一段时间的恢复淋巴细胞的数值才能缓慢回升。而肿瘤的生长却经不起等待。所以，如何把握这种平衡就需要我们家属与医生间密切的相互配合。
很多家属习惯被动等待，或是仍保留着观望的心态，这在准备CAR-T时是不可取的。既然选择CAR-T治疗，就该抱着一往无前的勇气，不要想着安排好所有的后路，进可攻，退可守，这世上并没有这么多的两全其美。当你在安排退路的时候，你的前路很可能已经被堵死了。所以，当病情需要你选择，或者放疗，或者手术时，请不要犹豫。
我大致将CAR-T治疗前的准备分作以下几种情况：
一、肿瘤负荷高，淋巴细胞符合要求：
1、抽取外周血——2、放疗、手术或者服用靶向药控制、减小肿瘤负荷——3、评估肿                         瘤情况——4、检查肝肾功能等——5、预化疗（氟达拉滨、环磷酰胺）——6、回输
二、肿瘤负荷高，淋巴细胞不符合要求：
1、放疗或手术控制、减小肿瘤负荷——2、抽取外周血——3、放疗或口服靶向药控制肿瘤增殖——4、评估肿瘤情况——5、检查肝肾功能等——6、预化疗——7、回输
三、肿瘤负荷较低，淋巴细胞符合要求：
1、抽取外周血——2、等待或者放疗、口服靶向药控制肿瘤增殖——3、评估肿瘤情况——4、检查肝肾功能等——5、预化疗——6、回输
四、肿瘤负荷较低，淋巴细胞不符合要求：
1、等待或者放疗、口服靶向药控制肿瘤增殖——2、抽取外周血——3、继续等待或者放疗、口服靶向药控制肿瘤增殖——4、评估肿瘤情况——5、检查肝肾功能等——6、预化疗——7、回输
相对来说，第三、四种情形是比较理想的CAR-T治疗前状态，但是等待的过程中不能排除肿瘤不受控地进展，发展成高负荷状态。伯基特淋巴瘤的倍增速度可以达到两倍速。
而最困难的就是第二种状态，并且可能是大多数孩子所面临的状态。在这种状态下，医生可能会根据对病情的判断将步骤2提前，即在淋巴细胞数量不达标的情形下以抽取更多外周血为代价来获得尽可能多的淋巴细胞。不用怀疑，医生比我们更知道时间的紧迫。
我家孩子就是第二种情况。从2019年5月25日增强CT显示肿瘤多发转移后，我也曾一度像无头苍蝇一样乱撞，北京、香港、深圳，甚至美国、德国都通过各种途径咨询过。庆幸的是，在这样一堆乱麻中，我们最终遇见了生命中的“贵人”。
6月10日我们正式进入了CAR-T的流程。6月11日联系上海新华医院放疗事宜。由于放疗必须在抽血后进行，我们6月17日下午抽取淋巴细胞，由于淋巴细胞数量没有达标，我们由原计划20ml的量抽到了40ml。6月18日前往新华医院开始10次速锋刀放疗，早晚各一次，共五天。一般的放疗从定位到治疗，需要大概半个月的时间，由于我们的病情太过紧急，新华放疗的陆主任加班加点为我们制定放疗方案，所以，从定位到正式放疗，我们只等待了7天。6月20日入院，21日开始预化疗，6月21日下午CT显示原本想要通过放疗达到控制并缩减的瘤灶没有太多变化，并且出现了新的瘤灶。6月24日再次增强CT，经外科专家评估，已无手术指征，医院建议出院做舒缓治疗。当天下午，再次找到负责孩子CAR-T治疗的李主任，表明坚决要尝试CAR-T治疗的决心。由于肿瘤进展太快，被告知能够成功的概率可能不到百分之一。当晚紧急联系新华医院陆主任，重新制定放疗方案，加大放疗剂量，改用TOMO刀。6月25-26日，完成四次TOMO刀放疗，26日下午17：00左右回输CAR-T细胞（细胞量约为9*10^6/kg，大约花生米大小），期间配合服用靶向药物伊布替尼，一日两次，一次一颗。
从知道转移到开始考虑CAR-T治疗再到正式细胞回输，我们用了一个月的时间，个中煎熬我已无法用文字来表达，我试过一天跑了三家医院，送病理，做化验，做治疗。事后回过头，我认真地反思孩子得病后治疗的整个过程，倘若在孩子4月份的手术后，明知切除的整个回盲部全是活性肿瘤细胞的情况下，我能直接选择CAR-T治疗，很大概率后面的这一场生死危机就能被化解，孩子也可以少受很多痛苦，甚至可以不需要接受放疗。只是一切都只能是假设，现实无法回头。所以希望所有有机会看到这篇文章的病友和家属能够明白一点，对于伯基特而言，我们其实往往没有太多的选择，时间就意味着一切，一旦化疗效果不理想，请千万不要再一条路走到黑。当然，也许有化疗医生看到这个，想说的是，一旦发现肿瘤进展或者早期复发的迹象，请选择放手，让CAR-T上。

鑫鑫小猫的妈妈

那些关于CAR-T的事儿（三）
CAR-T治疗中的相关指标
经常会碰到一些家长抱怨：医生为什么从来不解释治疗方案，跟医生交流的时候为什么总觉得被匆匆应付，我想大概还是应该先从自身找找原因吧。你是否了解孩子所患的病？你是否了解孩子所接受的治疗？你在跟医生交流的时候是否能够抓住问题的关键？医生跟你说的医学词汇你是否能够听懂？是的，当疾病初发的时候，绝大多数人甚至可以说所有非医学专业的普通人都是处于蒙圈的状态，然而随着治疗的深入，我们对疾病的认知也就不应该再仅仅停留在疾病名称本身了。要知道你对一个事物的认知程度，决定了你可以和别人交流的程度。
如果说CAR-T治疗的发生机制很复杂，CAR-T细胞的制备过程很专业，但是读懂一张或者几张跟CAR-T相关的化验单则并不是一件特别困难的事情。
CAR-T过程中需要特别关注的几个指标：
1、白介素-6（IL-6）：这个数值是最最重要的指标，没有之一。白介素-6属于免疫分子组，抽外周血就可以，一般在CAR-T回输之初会做频繁监测。这个值在CAR-T中所代表的是细胞因子风暴（CRS）的轻重程度，与发烧等CAR-T反应成正相关。也就是说白介素-6的数值越高，细胞因子风暴越猛烈，CAR-T治疗可能获得的效果也就越好。有时候有些病友会将是否发烧作为CAR-T是否有效的评判标准，这是不准确的。白介素-6的数值高通常会出现发烧的症状，因为白介素-6对炎症反应极为敏感，而炎症是引起发烧的重要诱因。但不发烧不意味着白介素-6的数值就是正常。
白介素-6的数值通常在CAR-T细胞回输后的一周内升至顶峰，至于峰值多少，则要看患者体内瘤负荷的大小，当然这是在假定CAR-T细胞回输有用的情况下。一般来说白血病患者白介素-6的值会比淋巴瘤患者更高些，而淋巴瘤患者白介素-6值升高的持续时间会比白血病患者更长些。这是由两种病不同的肿瘤细胞分布情况决定的。白血病患者因为没有实体肿块，所有的肿瘤细胞呈散在分布，遍及全身，所以理论上来说CRS的程度会来得更加猛烈，但也正是因为短兵相接，所以CAR-T细胞的杀伤速度也更快，能够速战速决。而淋巴瘤患者，因为肿瘤结构的致密性，导致CAR-T细胞的杀伤面积相对较小，就好比白血病的战场是正面刚，谁的兵多谁就胜；而淋巴瘤的战场是攻坚战，通过渗透先瓦解敌方的防守阵型，再分而食之。
我家孩子回输后第二天也就是6月27日中午左右开始发烧，27日监测白介素-6值为5.14pg/ml，28日白介素-6值上升到545.73pg/ml，此后一路飙升，在7月1日达到峰值12245.58pg/ml。这个数值可以说甚至远远超过了大多数白血病的孩子。7月2日、3日未监测，7月4日，白介素-6降至4568.16pg/ml。期间，孩子经过五日高烧，于7月2日开始退烧，体温维持在36°C至37°C之间，直至出院。7月15日出院前一天，也就是回输后第十九天，孩子白介素-6的值仍然达到777.77pg/ml。
2、γ干扰物：γ干扰物是个挺复杂的东西。它本身具有抗肿瘤作用，但同时也会造成T细胞表达PD1。而肿瘤细胞则有可能表达PDL1，PDL1可以与PD1相结合，抑制CAR-T细胞的作用，甚至造成CAR-T细胞的凋亡。故而近年来特别火爆的PD1抗体就是为了阻断免疫细胞上的PD1和肿瘤表面的PDL1相结合而研发出来的药物。当然，白血病的肿瘤细胞一般不表达PDL1，伯基特淋巴瘤虽然具有实体瘤结构，但是它的特性更接近于白血病，所以关于γ干扰物的数值，对白血病、淋巴瘤而言应是高些好。
3、淋巴细胞计数和淋巴细胞绝对值：为了保证CAR-T的效果，在回输之前会有个步骤叫做预化疗，通常用到的药物是环磷酰胺和氟达拉滨。预化疗的主要目的就是调整人体的内部细胞环境，将淋巴细胞的数值减到尽量低，所以在CAR-T细胞回输之初，外周血中的淋巴细胞通常接近于0。而随着CAR-T的进行，外周血中的淋巴细胞计数依然会在相当低的状态维持一段时间，这是因为，回输后的T淋巴细胞都在忙于参战，大量的T淋巴细胞在肿瘤细胞周围集结，士兵们都上了战场，内防自然也就空虚了。等到战争结束，士兵凯旋，淋巴细胞的计数值自然就开始回升。当然，单看淋巴细胞计数有时是不能说明问题的，因为白细胞的值并不是一成不变的。所以要知道CAR-T战场的厮杀是否接近尾声，还需要结合淋巴细胞绝对值一起看。
我家孩子的淋巴细胞计数和淋巴细胞绝对值在7月1日白介素-6达到峰顶之后开始总体回升。这意味着正面战场的战役已经基本结束，CAR-T细胞与肿瘤细胞的战争转入了局部战争。这也正对应了同时期B超报告所反映的情况。
4、LDH（乳酸脱氢酶）：许多病友知道这个指标，是在确诊淋巴瘤初上化疗之时。LDH值的高低，对于淋巴瘤的分期及预后有着较大的参考意义。CAR-T治疗中LDH值的升高需要辩证地去看。伯基特淋巴瘤属于高侵袭性肿瘤，所以LDH相对敏感。LDH值高说明肿瘤坏死的多。未经治疗的肿瘤，由于基数越累越大，自然死亡的肿瘤细胞释放，故而LDH 值越高，说明肿瘤负荷越高。而治疗中的肿瘤坏死，也会主动造成LDH值升高。
我家孩子7月3日的LDH值达到3263，7月5日更高达3588，孩子所在上海儿童医学中心的参考值范围在313-618之间，超出参考值上限近6倍。这样高的数值一方面说明孩子的瘤负荷确实大，另一方面也说明CAR-T 的杀伤一直存在。所以如果将白介素-6与LDH两个数值相结合来看，则能够相对清楚地了解到CAR-T细胞的工作情况。当白介素-6与LDH趋向正常，就意味着体内肿瘤基本消失，CAR-T细胞的杀伤基本结束。
5、白介素-10（IL-10）：白介素-10跟白介素-6类似，可以反映CRS的程度，但这个指标高也提示同时合并感染的可能。
6、血小板：受预化疗药物和CAR-T的双重影响，血小板在CAR-T治疗中也许会降至较低水平。血常规监测，血小板低于20时予以对症输板治疗基本可以解决该问题。
7、B超、CT、核磁共振、PET-CT：B超是所有影像学检查中最方便最实用的，通过B超来监测瘤灶变化也是最直观的。在CAR-T治疗的早期，因为受CAR-T细胞浸润的影响，瘤灶可能出现不小反大的情况，或者是瘤灶缩小不明显，只要白介素-6等指标仍远高于标准值，可以不用太过忧心。在CAR-T治疗的中后期，有可能出现几个之前从未被描述的小瘤灶的情况，这是由于大的瘤灶受CAR-T细胞浸润，杀伤，原先融合在一起的团块被打散，这就好比大股敌军已经被击溃，剩下的只是散兵游勇。一般B超的监测维持在一周一次左右的频率即可。当然，B超受主观影响较大，跟B超医生的技术水平、测量手法有直接的关系，如果有可能有条件，建议可以固定一个B超医生进行后续的随访。同时，可以自己设计一张表格，对每一次的B超情况进行简单的记录，以便比对，做到心中有数。
    在多次的B超监测中，我家有碰到过特别不负责任的B超医生，测量随意，因为小朋友肚子里的一点胀气，就随便糊弄，说看不清楚，刚好我们那时又处于急需B超判断治疗效果的时期，结果因为这次稀里糊涂的测量，让我们和医生都差点以为CAR-T治疗没有能够达到效果，瘤灶重新长起来，需要为二次CAR-T做准备。负责我们CAR-T治疗的李主任甚至花了大量的时间为我们寻找可能有用的靶向药，希望能够通过靶向药控制瘤灶的继续增长，为二次CAR-T赢得时间。幸亏不死心的主任和我们一致认为第二天再去医院复个B超比较稳妥。第二天复查B超后，我又拿着结果找到了之前给我们做B超的一个非常有经验的医生，请她帮忙看下，得出的结论却与前一天的完全相反。经此一吓，之后的每次B超我都非常谨慎，宁愿花更多的钱找一个更负责任经验更丰富的医生来操作。
要特别强调的一点是因为实体瘤本身的特性，在CAR-T治疗结束后，仍可能在影像中找见其踪迹，只是瘤灶内部已经没有活性，没有血流信号，一部分会在几个月或是半年一年后被慢慢吸收。
    在B超无法监测的部位，只能运用核磁和CT来评估。具体怎么选择听从主治医生的安排。但如果因诊断需要，在短时间内多次进行多部位的增强CT，建议可以考虑直接做一个PET-CT。PET-CT虽然剂量大，药物毒性较高，但是对于肿瘤检测的敏感度远高于核磁和增强CT。

普天下无疾

学习了，很专业

alive

我是伯基特，现在我很大了，之前化疗一次没几天长得更快了，现在疼的实在受不了，可是医院还让我等21天，已经坚持14天了，真的有点撑不住了。

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 12:20
我是伯基特，现在我很大了，之前化疗一次没几天长得更快了，现在疼的实在受不了，可是医院还让我等21天，已 ...

如果化疗效果不好，可以考虑CAR-T治疗

不再分开旅行

感谢你的分享，含金量特别高，善良的人

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 12:55
如果化疗效果不好，可以考虑CAR-T治疗

我有传染病，不知道医院给不给我做

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 13:17
我有传染病，不知道医院给不给我做

是因为那个病引起的伯基特淋巴瘤？

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 13:22
是因为那个病引起的伯基特淋巴瘤？

嗯，有这方面原因还有就是EB病毒感染

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 14:08
嗯，有这方面原因还有就是EB病毒感染

伯基特大多与EB病毒感染相关，如果不是血液类的传染病，应该是可以做的。

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 14:18
伯基特大多与EB病毒感染相关，如果不是血液类的传染病，应该是可以做的。 ...

我是血液类的传染病HIV

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 14:18
伯基特大多与EB病毒感染相关，如果不是血液类的传染病，应该是可以做的。 ...

估计我有传染病应该不给我做

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 15:22
估计我有传染病应该不给我做

理论上是可以的，但实际操作上估计有困难。

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 15:35
理论上是可以的，但实际操作上估计有困难。

嗯，一般医院都不给做的，你们做起这个，是因为之前方案效果不太好还是直接做的这个？

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 15:36
嗯，一般医院都不给做的，你们做起这个，是因为之前方案效果不太好还是直接做的这个？
...

化疗无效，严重耐药，所以做了cart

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 16:06
化疗无效，严重耐药，所以做了cart

你是什么分型的，之前用的什么方案？

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 16:17
你是什么分型的，之前用的什么方案？

我家不属于传统分型，小朋友做过肝移植，没用传统的化疗方案

alive

鑫鑫小猫的妈妈 发表于 2020-5-6 16:27
我家不属于传统分型，小朋友做过肝移植，没用传统的化疗方案

治疗的时候疼么？

鑫鑫小猫的妈妈

alive 发表于 2020-5-6 16:27
治疗的时候疼么？

你是指化疗还是cart