自体干细胞移植在淋巴瘤治疗中的应用进展

繁花似锦6666

血液肿瘤资讯  今天
作者：平凌燕, 宋玉琴, 朱军
单位：北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所淋巴肿瘤内科
来源：白血病·淋巴瘤
近年来，由于细胞靶向治疗的进展及大量新药的涌现，使得很多淋巴瘤患者的治疗有效率及生存率有所提高，自体造血干细胞移植（ASCT）作为传统的治疗方式，在淋巴瘤中仍有不可替代的作用，是很多淋巴瘤患者得到治愈的一种重要方法。近年来很多临床研究进一步确认了ASCT在高危侵袭性淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤中的作用，通过联合本妥昔单抗、程序性死亡受体1、程序性死亡受体配体1抗体或嵌合抗原受体T细胞等治疗，可提高ASCT治疗淋巴瘤的成功率，减少ASCT后复发的风险。
淋巴瘤是常见的血液系统恶性肿瘤，近年来很多新的小分子靶向药物、单克隆抗体、细胞治疗及免疫治疗越来越多地被用于淋巴瘤的治疗中，改善了很多患者的疗效及生存。但自体造血干细胞移植（ASCT）在淋巴瘤中依然占有重要地位，既可以用于某些淋巴瘤的一线巩固治疗，也可以用于某些复发难治淋巴瘤的挽救治疗，可提高部分淋巴瘤患者的治愈率。我们对近年ASCT在淋巴瘤中的应用进展进行介绍。

一线ASCT巩固治疗


套细胞淋巴瘤（MCL）
MCL属于不可治愈的淋巴瘤类型，对于年龄≤65岁且身体状况较好的MCL患者，一线诱导方案建议选择含有大剂量阿糖胞苷（Ara-C）的化疗方案，绝大多数文献显示进行ASCT巩固治疗可改善MCL患者生存[1,2]。2019年美国血液学会（ASH）会议一项关于MCL患者进行ASCT的研究显示，一线达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）的患者接受ASCT治疗，10年总生存（OS）率为54%[3]。



伴myc、bcl-2和（或）bcl-6重排的高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）
这种类型的HGBL一般预后都很差，常规化疗后复发风险很高。多项回顾性多中心研究显示在通过一线治疗获得CR的双重打击淋巴瘤（DHL）患者中，随后进行ASCT可延长无事件生存（EFS）时间，但对OS并无显著影响[4,5]。有些研究认为，如果是使用R-CHOP方案后达到CR的患者，随后进行ASCT获益的可能更大，而使用强治疗诱导方案治疗的患者是否需ASCT巩固值得商榷[6]。



原发中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）
95%以上的PCNSL为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。对于一线化疗后达到CR或PR的年龄≤65岁且身体状况较好的PCNSL患者，ASCT是推荐的巩固治疗方案之一[7]。Yokota等[8]对31例PCNSL进行临床数据分析，16例患者在一线治疗后选择ASCT，3例患者在ASCT后进行全脑放疗，中位随访时间43个月，ASCT组和非ASCT组患者的中位无进展生存（PFS）时间分别为6.3年和3.4年，两组5年复发率分别为29.3%和47.6%。Alnahhas等[9]对美国43家中心的1517例PCNSL患者进行Meta分析，一线诱导治疗后达到CR或PR患者进行ASCT的5年PFS率和OS率分别为54%以及70%。



侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL）
需除外低危ALK阳性间变大细胞淋巴瘤及Ⅰ~Ⅱ期上呼吸消化道NK/T细胞淋巴瘤。德国一家中心对接受ASCT的58例PTCL患者进行随访，中位随访时间67个月，5年OS率和PFS率分别为53%和44%[10]。国内Liu等[11]在2019年ASH会议上报道了苏州医学中心的PTCL患者进行ASCT的结果，97例PTCL患者中CR1的患者共59例，其中16例患者进行了ASCT，中位OS和PFS时间分别为133个月以及91个月，2年PFS率为62.5%，均优于未进行ASCT的CR1患者，但两组之间差异无统计学意义。ECHELON-2研究显示本妥昔单抗联合CHP（环磷酰胺、多柔比星、泼尼松）可延长初治CD30+PTCL患者PFS时间[12]。2019年ASH会议上Savage等[13]报道了ECHELON-2研究中患者进行SCT的结果，114例达到CR的患者中，38例进行SCT，预期3年PFS率分别为76.1%和53.3%。



年轻高危DLBCL
利妥昔单抗的应用提高了一部分DLBCL患者的治疗有效率，延长了部分DLBCL患者的生存，ASCT在年轻高危DLBCL患者中的地位遭到了挑战。多个临床研究显示，对于根据年龄调整的国际预后指数（aaIPI）评分2~3分的DLBCL患者，选择R-CHOP或类似方案为诱导方案治疗后达到缓解的情况下进行ASCT，可以延长PFS时间[14,15]，OS无明显获益。韩国的一项研究中，选择aaIPI≥2分且小于60岁DLBCL进行随机对照研究，23例一线R-CHOP方案后CR的患者进行ASCT，35例CR1的患者随诊观察，生存分析显示进行ASCT的患者PFS延长（P=0.004），OS有延长趋势，但差异无统计学意义[16]。

ASCT用于复发或难治患者的挽救性巩固治疗


复发难治霍奇金淋巴瘤（HL）
对于复发难治HL患者，多个临床研究已证实在挽救性化疗有效的情况下，ASCT可改善患者生存，接近50%的复发难治HL患者经ASCT后可长期生存，甚至治愈[17]。虽然目前本妥昔单抗（BV）、程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）单抗已广泛应用到复发难治经典HL患者的挽救治疗中，并且取得很好的疗效[18]，仍然不能完全替代ASCT在复发难治HL中的作用。在ASCT前的挽救治疗阶段使用BV、PD-1/PD-L1单抗或许能进一步改善患者的生存。2019年ASH会议的一篇报道显示，在挽救治疗中使用单药PD-L1抗体或PD-L1抗体联合化疗后再进行ASCT，共44例患者入组，ASCT前70%患者达到CR，18%的患者达到PR；ASCT后的患者有4例接受BV维持治疗，8例接受PD-L1单抗维持治疗，2例患者接受BV联合PD-L1单抗维持治疗；中位随访时间12.2个月，1年PFS率为91%，ASCT前对PD-L1单抗治疗无效的患者1年PFS率仅67%，对PD-L1单抗治疗敏感的患者1年PFS率为96%[19]。2019年ASH会议另外一个报道显示，使用PD-1抗体联合ICE方案用于复发难治HL患者作为挽救治疗，PD-1抗体在挽救治疗中的应用并不影响干细胞采集及移植后的干细胞植入[20]。



复发难治DLBCL
如复发难治DLBCL患者对挽救治疗敏感，亦建议进行ASCT[21,22]。Robinson等[23]分析了欧洲骨髓移植组织（EMBT）2002年至2010年4 210例进行异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）或ASCT的复发难治DLBCL患者的生存数据，3980例患者接受ASCT，5年PFS率和OS率分别为41%和52%，优于进行allo-HSCT的患者。CORAL研究和LY.12研究中复发DLBCL患者治疗亚组分析数据在2019年ASH会议中也被进行了报道，共478例患者入组，ASCT后2年EFS率为55.2%[24]。Wang等[25]对303例接受ASCT的复发难治DLBCL患者进行数据分析，这些患者中169例为双表达DLBCL（DEL），97例为非DEL非DHL患者，ASCT后两组患者的4年PFS率分别为49%、51%。该研究提示ASCT或可减少复发难治DEL和非DEL的DLBCL之间的预后差距。



高危复发滤泡性淋巴瘤（FL）
缓解期短或高危复发的FL患者通常预后较差，ASCT在其治疗中占有一定的地位。德国的一项研究分析了162例复发FL患者，年龄均≤65岁，24个月进展（POD24）的患者共113例，52例患者进行ASCT，61例患者选择其他治疗方式，进行ASCT的患者5年OS率及PFS率分别为77%和51%，未进行ASCT的患者5年OS率和PFS率分别为59%和19%，两组间差异有统计学意义[26]。此项研究结果显示对于年轻高危复发的FL患者，进行ASCT是存在生存获益的。



Richter综合征（RS）
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）通常病情缓慢，但可转变为更具侵略性的淋巴瘤RS。RS一般预后较差，allo-HSCT和ASCT可以作为RS患者的治疗选择。Tournilhac等[27]在2019年ASH会议上报道了欧洲血液和骨髓移植学会EBMT 2008年至2018年接受造血干细胞移植的RS患者的临床数据，共197例患者，72例接受了ASCT，中位随访18个月，2年OS率为69%，2年PFS率为47%。CR患者表现出更好的PFS率（69%比29%，P=0.002）和OS率（82%比56%，P=0.03）。

移植后治疗
疾病复发是导致患者ASCT治疗失败和死亡的主要原因之一，维持治疗及放疗可能有助于减少ASCT复发和治疗失败，提高生存率。



ASCT后的维持治疗
MCL患者

MCL患者在ASCT后采用利妥昔单抗维持治疗可改善生存，Graf等[28]回顾了美国一中心1995年至2011年共157例MCL患者数据，这些患者均进行了ASCT，50例患者接受了利妥昔单抗维持治疗，107例患者随诊观察。维持治疗组3年OS率和PFS率分别为91%和79%，观察组3年OS率和PFS率分别为69%和55%，两组之间差异有统计学意义。Le等[29]进行了一项Ⅲ期随机对照研究，299例<66岁MCL患者入组，进行R-DHAP方案治疗，有效患者进行ASCT，随后再随机分为两组，一组进行利妥昔单抗维持，一组随诊观察。最终两组患者各120例，利妥昔单抗维持治疗组患者4年OS率和PFS率分别为89%和83%，观察组4年OS率及PFS率分别为80%和64%，两组患者差异有统计学意义。

经典HL

复发难治HL患者进行ASCT后可考虑进行BV或PD-1抗体维持治疗，Moskowitz等[30]进行了一项随机对照研究，共329例接受了ASCT的复发难治HL患者入组，165例患者在ASCT后30~45 d开始接受单药BV维持治疗，1.8 mg/kg×16个周期，164例患者接受安慰剂治疗，BV维持组较安慰剂组相比中位PFS时间延长（42.9个月比24.1个月，P=0.001 3），3年PFS率分别为61%和43%[31]。但目前并无BV用于经典HL进行ASCT后维持治疗的最佳维持时间。

PTCL

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）可用于PTCL患者的挽救治疗[32]。罗米地辛是一种HDACi，一项Ⅱ期多中心临床研究共入组33例PTCL患者，26例在CR1或PR1后进行ASCT，7例在CR2或PR2进行ASCT，所有患者在ASCT后42~80 d接受口服罗米地辛14 mg/m2维持治疗，所有患者对于罗米地辛耐受性良好，CR1或PR1后进行ASCT的患者预期2年PFS率为49%，并没有优于历史对照[33]。使用HDACi作为PTCL患者进行ASCT后的维持治疗是一种新尝试，需要更多的研究来探讨是否存在生存获益。



局部放疗
对于巨块型或残留病灶的患者，ASCT前（后）可给予受累部位放疗，以获得更好的缓解或降低局部病灶复发，但对生存的影响不确定。2017年来自美国明尼苏达州一家医学中心的报道显示，80例复发难治HL进行ASCT，随后32例患者接受巩固放疗，中位随访时间25个月，统计结果显示放疗提高了患者2年PFS率（67%比42%，P<0.01），但对于OS的影响无统计学意义[34]。Wirth等[35]进行了一项前瞻性随机研究，对于复发难治淋巴瘤患者先进行局部放疗，随后进行挽救化疗及ASCT，共45例患者入组（23例HL患者）。3年OS率为72%，进行放疗的患者和未进行放疗的患者相比，未进行放疗者局部复发风险更高。Yang等[36]报道了一组36例复发难治DLBCL患者临床治疗的结果，中位年龄44岁，这些患者（挽救化疗后32例疾病稳定，4例疾病进展）在进行ASCT前进行残留病灶的局部放疗，中位放疗剂量39.6Gy。4年无复发生存率为75.6%，4年OS率为80.3%。



嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗
对于复发难治DLBCL及HGBL，CAR-T治疗是一种很有前途的治疗方法。有研究认为在ASCT后因为免疫抑制微环境的变化，造血重建过程中施用CAR-T可根除移植后残留的疾病，从而降低复发率。Liu等[37]进行的一项单臂临床研究共入组了6例B细胞淋巴瘤患者，5例为DLBCL，1例为伴有THL的HGBL，6例患者既往平均使用了3线以上的治疗。ASCT前的预处理方案为GBC（吉西他滨+白消安+环磷酰胺），干细胞回输后2~4 d输注抗CD19+ CAR-T细胞，CR率83%，中位随访时间5.5个月，有3例患者处于CR状态，所有患者没有发生2级或更高的细胞因子释放综合征。

ASCT造血干细胞的动员和采集
自体外周血干细胞（APBSC）由于具有造血功能重建速度快、移植相关并发症少等优点而被广泛应用于ASCT。PBSC动员可以使用单药重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF）或化疗联合rhG-CSF，普乐沙福是一种CXCR4趋化因子受体拮抗剂，可有效提高PBSC动员效果[38]。对于rhG-CSF动员失败的患者可应用rhG-CSF联合普乐沙福动员。2019年ASH会议报道了一种新的CXCR4拮抗剂-Yf-H-2015005用于非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者PBSC动员的Ⅲ期临床研究结果，共101例患者入组，使用Yf-H-2015005的患者共51例，Yf-H-2015005组患者采集CD34+干细胞≥5×106/Kg的比例是57%，86%的该组患者采集CD34+干细胞≥2×106/Kg。相较于单药rhG-CSF，Yf-H-2015005联合rhG-CSF明显提高了NHL患者PBSC的采集成功率，并且耐受性良好[39]。

预处理方案
ASCT常用的预处理方案包括BEAM、BEAC、CBV和包含TBI的方案；包含噻替哌的预处理方案显示可提高PCNSL的疗效[40]；意大利一家医学中心对比BEAM和FEAM（奥莫司汀+依托泊苷+阿糖胞苷+美法仑）用于淋巴瘤ASCT的预处理方案，共1 038例患者入组，BEAM方案607例，FEAM方案431例，最终两组患者在OS和疾病控制上并无差别，FEAM方案组患者感染发生率更高[41]。一项美国MD Anderson癌症中心进行的Ⅱ期临床研究使用吉西他滨+白消安+美法仑作为预处理方案，用于复发难治HL的ASCT，共入组80例患者，中位年龄31岁，中位随访时间34.5个月，2年PFS率和OS率分别为65%和89%，优于历史对照中应用BEAM作为预处理方案的HL患者（2年PFS率和OS率分别为51%和73%）[42]。

结语
随着新药的不断涌现及细胞免疫治疗的飞速发展，大部分淋巴瘤患者都可从这些新药或新疗法中获益，但ASCT在淋巴瘤中的地位和作用仍不可取代，尤其是对于复发难治侵袭性NHL及HL患者而言，ASCT目前仍是唯一明确可能治愈疾病的方法。目前临床研究的方向是如何增加复发难治淋巴瘤挽救治疗的有效率，以便于患者可以有机会进行ASCT及ASCT后的巩固维持治疗，以减少复发的风险，延长生存时间。


文献来源
平凌燕, 宋玉琴, 朱军. 自体干细胞移植在淋巴瘤治疗中的应用进展 [J] . 白血病·淋巴瘤,2020,29 (02): 73-78. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2020.02.002

省心

感谢分享