谈五年内攻克血液肿瘤的利器

猎豹刚哥

原创： 猎豹刚哥 白雪世界cart之友 今天
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     前不久免疫疗法的先驱美国宾夕法尼亚大学的Carl June教授在腾讯未来科技大会的报告在国外内引起了广泛的关注一一人类五年内将攻克血液肿瘤。





　我们知道肿瘤是一种由基因突变积累引发的细胞恶性增生的疾病，面对异常的细胞人体的免疫系统原本是能够识別并清除，从而抑制肿瘤的发生。但是由于免疫系统与肿瘤之间对抗的失衡，肿瘤细胞得到了发展的机会。为对抗免疫系统，肿瘤会降低相关蛋白质(抗原)的表达，并在肿瘤周围构筑复杂的微环境。





    根据此原理科学家设计了两大方向治疗肿瘤的免疫疗法。

　 第一种是把肿瘤的特征“告诉”免疫细胞，给它们明确定位，并造成杀伤，例如CAR-T、TCR-T、TIL、MASCT（DC-CTL）等。

　第二种是解除肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，对肿瘤产生攻击，例如PD-1抗体、PD-L1抗体、CTLA-4抗体等(又称解除免疫检查点的免疫疗法)。

    临床上如果将不同的免疫疗法联合应用(又称鸡尾酒疗法)效果有可能会更好。   

     Carl June教授的大胆预言就是基于免疫治疗技术不断的完善，突破许多现在依然存在的技术问题之上的。

     由于解除免疫检查点的免疫疗法介绍的文章较多，就不多介绍了。我们重点介绍第一种免疫疗法。

一、什么是CAR-T和TCR-T呢？

　1、淋巴T细胞

　T细胞是我们肌体细胞免疫机制中非常重要的一类细胞。这类细胞之所以被称为T细胞是因为它们成熟和分化的过程是在胸腺（Thymus）里完成的。

　T细胞有一点像我们身体的“纪委巡视组”。它们在肌体内巡逻时，不断地和各种细胞进行“亲密”接触，以检查细胞内部是否正常。

2、T细胞受体(TCR)

     T细胞这种接触和检查工作主要是通过一种称之为“T细胞受体(TCR)”来进行的。其他细胞和“T细胞受体”交接的是一类被称为“MHC”（或者在人类被称为HLA）的表面蛋白。这类蛋白的功能就是把细胞内部蛋白分解后的片段呈现给T细胞。供T细胞检查。如果T-细胞发现其中有变异的蛋白片段，就可能对细胞发起进攻，摧毁变异的细胞。这也就是我们免疫系统如何能够长期保持我们无癌生活的主要原因。但癌症还是会经常发生，这里的原因固然很多，也很复杂。但总体来讲，癌症发生说明我们的T细胞已经失去了识别癌细胞以及摧毁癌细胞的能力。

3、CART与TCRT

    如何恢复T细胞对肿瘤细胞的打击？提高T细胞识别肿瘤细胞的能力是关键？从这个角度去思考，就产生了嵌合抗原受体T细胞技术CART（ChimericAntibodyReceptorEngineeredTCell）和基因修改的T细胞受体技术（GeneModifiedTCR）这两种技术。它们的一个共同点在于通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力。因此也都统称为“T细胞受体重新定向”技术（Tcellreceptorredirection）。但两者所使用的方法是不同的。

　 基于合成生物学，免疫学，遗传改造技术，使得合成改造的特异性功能加强版的T细胞成为了可能。

     CD19抗原特异性CAR-T细胞用于治疗B细胞白血病和淋巴瘤临床试验中，显示出持续的疾病缓解效果，宾夕法尼亚大学Carl June团队在2012年对患有白血病的艾米丽的治疗拉开了CART治疗的序幕，美国FDA已经批准两项产品上市。在CART临床研究上中美领先，欧洲随后。　





二、CAR-T与TCR-T的区别

　　我们可以打一个简单的比喻。CAR-T是一种“换头”技术。它把TCR的“头”直接换成一个特异性的抗体。这样就可以让T细胞就在抗体的指引下直接攻击癌细胞。和CAR-T这种大手笔的改动相比，基因修改的T细胞受体(TCRT)可以说只是简单地“理了理发”。

　用来“理发”的T-细胞并非是随意的T细胞。这类T细胞通常会“侵入”癌组织。这说明他们对癌细胞有一定的识别能力。事实上，我们可以在这类T细胞中发现对癌细胞相关抗原（TumorAssociatedAntigen,TAA）具有特异性识别能力的T细胞。这类抗原包括CEA，Her-2，CD19，gp100,MART-1,MAGA-A3,NY-ESO-1,等等。这些TAA在不同的癌症中都有相对特殊性的表达。因而也成为免疫系统的攻击对象。尽管如此，这些天然（或者通过其他手段制造的）的“抗癌”T细胞的识别能力常常比较弱，因此不能形成对癌细胞的有利攻击。在这种情况下，可以通过部分基因修改的方法来提高这些TCR对相应TAA的“亲和力”和战斗力。“基因修改的TCR”技术也因此被称为“亲和力增强的TCR”技术（Affinity-EnhancedTCR）。

　这次《自然-医学》杂志报道的就是由美国马里兰大学医学院，滨州大学医学院和目前免疫治疗的“当红炸子鸡”之一：Adaptimmune公司联合研发的一款“基因修改的TCR”。在修改了几个关键氨基酸以后，这些基因修改的TCR大大提高了和一种常见的癌症TAA，NY-ESO-1，的亲和力。从而可以用来进攻有NY-ESO-1过量表达的癌症，比如多发性骨髓瘤（MultipleMyeloma）。在这次临床试验中，80%的多发性骨髓瘤患者有了很好的临床应答。其中70%的患者达到完全或接近完全应答。平均无进展生存期达到了19个月。这样的结果可以说是非常惊人振奋的。

　目前这两种方法，发展都比较迅速，但是都不完美，还有许多问题有待突破。正如Carl June教授团队的主要成员Jos melenhorst教授所说:How amazing is that? Meeting a long-term responder to this gene therapy that holds the medical world in a continued state of joy. Deep remissions are a reality; now we need to understand how it all worked and translate that again into CAR Revolution version 2.0.。(是不是很神奇？与这种基因疗法的长期应答者会面，这种疗法使医学界处于持续的喜悦状态。深度缓解是一个现实；现在我们需要了解它是如何工作的，并再次将其转化为CAR革命2.0版本。)




三、TlL疗法
    最近，TlL与新抗原TCR一T等免疫疗法也开始走入治疗的前台，为肿瘤患者带来了希望的曙光，尤其是实体肿瘤患者。
     当Melinda Bachini走进美国国家癌症研究所外科主任办公室的时候，有四十年临床经验的Dr. Steven Rosenberg 博士就知道，她的生存期只有几个月了，但她成为第一位接受了肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)临床实验治疗的患者，神奇的是，她从6个孩子的母亲变成了祖母，她成为了晚期胆管癌十年幸存者！




肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）虽发展缓慢，但数十年来一直进步。
    在肿瘤发生的早期阶段，免疫系统试图通过动员淋巴细胞的特殊免疫细胞来攻击肿瘤。这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并能够深入肿瘤内部。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），是由免疫界泰斗Rosenberg及其团队发现的。
   Rosenberg博士认为它们才是深入到敌军内部打击能力最强的免疫细胞，但是由于一些原因(比如肿瘤微环境和PD-1)，他们的功能受到了抑制，不能在肿瘤组织中有效的杀伤肿瘤细胞，科学家通过一些体外培养方法把这些肿瘤组织中的某类型的淋巴细胞富集起来，再回输给患者，就能够发挥抗肿瘤作用，而且联合PD-1效果会更好。Melinda Bachini就是TlL免疫疗法的获益者。
四、免疫治疗的前景与困难
   我们知道Cart免疫疗法在血液肿瘤治疗中取得了非常大的成就，在B细胞肿瘤治疗取得了高达80%的有效率，40%的患者获得了长期生存。
   但是现在Cart治疗仍存在三大问题:
1、靶点的特异性:
   现在大多数肿瘤缺少细胞特异性抗原，即使B细胞肿瘤有CD19/20/22/30/38/79b/BCMA等众多特异抗原，但是由于这些抗原容易丟失，使部分患者短期出现阴性复发。
2、肿瘤微环境的复杂性:
   像盘丝洞一样复杂的肿瘤周边环境让Cart细胞无法深入，对部分大肿块肿瘤无法彻底消灭。
3、Cart体内的持久性:
    Cart细胞自身的代际衰竭与抗原排异让Cart细胞在体内存活时间短，无法长期抑制肿瘤。
   而TlL疗法与新抗原TCR一T疗法的免疫细胞来自肿瘤的本身，因此，能够有效的克服Cart的上述问题，在肿瘤治疗尤其是在实体瘤上具有更大的前景。
尽管Carl June教授的大胆预测充满了困难，但免疫治疗为主力的人类征服肿瘤之日一定会到来。

pengdan107

原来深度缓解的工作原理还在研究中

pengdan107

如果cd19或者22或者20是属于B细胞肿瘤的特异抗原，那么人体是否可以同时生产正常的B细胞，且不带这种特异抗原的正常B细胞呢？

猎豹刚哥

pengdan107 发表于 2019-11-20 17:41
如果cd19或者22或者20是属于B细胞肿瘤的特异抗原，那么人体是否可以同时生产正常的B细胞，且不带这种特异抗 ...

B细胞Cart是以牺牲正常B淋巴细胞为代价的治疗。

老越

刚哥老师，即便有这些新的技术手段，滤泡是否有被完全治愈的希望呢

猎豹刚哥

老越 发表于 2019-11-21 10:20
刚哥老师，即便有这些新的技术手段，滤泡是否有被完全治愈的希望呢

医学对疾病有两种策略，一种是控制疾病让它类似慢性病，让病人能长期高质量生存。一种是治愈。滤泡淋巴瘤由于其发病机理的原因医学上可能更多的釆用第一种策略。

老越

噢，明白了，谢谢刚哥老师。