儿童非霍奇金淋巴瘤的诊治

安，释然

作者：中山大学肿瘤防治中心儿童肿瘤科 孙晓非 来源：中国医学论坛报

儿童非霍奇金淋巴瘤（NHL）是高恶性度、侵袭性强的恶性肿瘤，起源于淋巴结及其他器官淋巴组织，发病率仅次于儿童白血病和脑瘤，位于儿童恶性肿瘤的第3位。儿童NHL与成人NHL在病理亚型、临床分期、治疗策略和方案以及患者预后均有所不同。目前，国外发达国家儿童NHL治疗策略是根据具体的病理亚型、临床分期和危险因素等进行分层治疗，长期生存率已达80%以上。

儿童NHL与成人NHL的比较

组织类型儿童NHL病理组织类型（比例）为伯基特淋巴瘤（Burkitt Lym phoma）（38%）、淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）（29%）、弥漫大B细胞淋巴瘤（DLB CL）（20%）和间变大细胞淋巴瘤（ALCL）（10%），不同年龄段儿童NHL病理亚型发生率不同（图1）。

图1不同年龄段NHL亚型发生率，（A）0~14岁，（B）15~19岁，（C）20岁以上； 摘自《英国血液学杂志》（BrJ Haematol，2008,144:24）

淋巴结侵犯儿童NHL以淋巴结外侵犯为主，早期广泛播散和非邻近扩散，易侵犯骨髓，中枢神经系统（CNS）侵犯常见；成人NHL原发淋巴结侵犯更多见。

临床分期：儿童NHL采用圣裘德（St Jude）分期系统，成人NHL采用安阿伯（Ann Arbor）分期标准，治疗策略和方案有所不同。

治疗方案：儿童NHL恶性程度高，主张积极强化治疗。儿童LBL采用急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗方案；广泛期Burkitt淋巴瘤和DLBCL采用短疗程、高强度、多药联合和CNS预防等方案；CHOP（环磷酰胺＋多柔比星＋长春新碱＋泼尼松）方案很少用于儿童NHL。

儿童NHL根据不同病理类型，按危险因素分层治疗，儿童及青少年NHL患者的长期生存率已达80%，早期患者可达95%以上，广泛期患者也可达75%以上。

儿童Burkitt淋巴瘤的诊治

Burkitt淋巴瘤为高度恶性淋巴瘤，起源于成熟B淋巴细胞，几乎所有儿童Burkitt淋巴瘤都表达CD10，常见染色体t（8；14）异位，C-Myc基因重组是Burkitt淋巴瘤诊断金标准，罕见t（8；22）或t（2；8）异位。

临床表现：Burkitt淋巴瘤常见下颌骨侵犯、广泛腹内侵犯和骨髓侵犯，腹腔侵犯常表现为右下腹部包块或急性阑尾炎、肠套叠和小肠梗阻，多见于5~10岁男孩，手术难以切除；头颈区侵犯表现为扁桃体肿大，牙龈、鼻咽口咽及颈淋巴结肿大；骨髓和CNS侵犯恶性程度高，进展快，死亡率高。肿瘤可自发崩解，常伴有水、电解质等代谢紊乱，严重者致肾功能不全。

治疗：目前最好的治疗策略是按危险因素分层治疗，低危患者治疗强度降低（化疗2~4个疗程）；高危患者加强治疗，采用短疗程、高强度多药联合和CNS预防。

采用德国B-NHL-BFM-90或95方案、法国LMB-89方案和美国国立癌症研究所（NCI）方案进行治疗，局限期患者5年无事件生存率（EFS）达95%~100%，广泛期患者5年EFS＞80%。

本中心从1998年起采用德国B-NHL-BFM90或95方案治疗儿童Burkitt淋巴瘤，生存率明显改善，5年EFS达80%以上。

危险因素：分层极低危组（R1）为手术能完整切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者。低危组（R2）为手术不能切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者、乳酸脱氢酶（LDH）＜500U/L的Ⅲ期患者。中危组（R3）为Ⅲ期且500U/L≤LDH＜1000U/L的患者，Ⅳ期和成熟B细胞ALL（B-ALL）且LDH＜1000U/L，CNS侵犯（-）的患者。高危组（R4）为Ⅲ期、Ⅳ期和成熟B-ALL伴LDH＞1000U/L；CNS（+）的患者。

儿童DLBCL的诊治

儿童DLBCL常见于10岁以上儿童，起源于成熟B淋巴细胞，30%儿童DLBCL与Burkitt淋巴瘤有相似的基因信号。原发纵隔DLBCL是独特亚型，起源于胸腺B细胞。

临床表现：DLBCL与儿童Burkitt淋巴瘤相似，但较少侵犯骨髓和CNS,原发纵隔DLBCL好发大龄儿童和青少年，预后较其他部位DLBCL差。

治疗：根据危险因素分组，采用不同强度治疗，策略为短程、多药联合和CNS预防，局限期患者5年EFS达95%~100%，广泛期患者5年EFS＞80%。

本中心从1998年起，采用德国B-NHL-BFM-90或95方案治疗儿童DLBCL，患者生存率明显改善，5年EFS达80%以上。

危险因素：分层与Burkitt淋巴瘤相同。

儿童Burkitt淋巴瘤和DLBCL常见临床问题

初诊CNS侵犯患者是否需要CNS放疗

国外研究已证实，初诊CNS侵犯的Burkitt淋巴瘤和DLBCL患者采用标准治疗方案，包括鞘内三联化疗和大剂量甲氨蝶呤（MTX）（5g/m2）静脉24小时滴注、36小时解救等治疗，对已获得完全缓解（CR）患者不需要进行CNS放疗。本中心对起病时伴有CNS侵犯的患者均按照高危方案治疗（不做头颅放疗），5年EFS率达86.7%，与无CNS侵犯患者生存率无显著差异，与国外报道一致。

早期患者是否可以再降低治疗强度

手术完整切除的Ⅰ期和腹部Ⅱ期低危Burkitt淋巴瘤及DLBCL瘤患者，是否可以仅采用类似CHOP方案化疗，不做鞘内化疗，降低治疗毒性。

法国研究报道显示，132例儿童及青少年Burkitt淋巴瘤及DLBCL患者，接受2个疗程COPAD方案[环磷酰胺（CTX）500mg/m2（d1-3）；长春新碱（VCR）1.5mg/m2（d1，d6）；泼尼松60mg/m2（d1~d6）；多柔比星（ADR）60mg/m2（d1）]，不做鞘内化疗，中位随访50.5个月，4年EFS为98.3%，总生存（OS）为99.2%，提示早期患者可在原基础上降低治疗强度。

利妥昔单抗可否改善生存

儿童Burkitt淋巴瘤及DLBCL细胞高表达CD20抗原（表达率为100%和98%），采用目前标准的治疗策略和方案，生存率大于80%，将利妥昔单抗加入目前高强度治疗方案的临床研究仍在进行。美国儿童肿瘤研究组（COG）于2011年美国血液病学会（ASH）年会和2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会报道，利妥昔单抗联合高强度化疗治疗儿童高危Burkitt淋巴瘤和DLBCL患者的临床研究，结果显示可使晚期患者获益，特别是CNS侵犯患者效果更好。本中心近年来对该类患者也采用利妥昔单抗联合B-NHL-BFM方案治疗。

儿童LBL与ALL的鉴别与诊治

淋巴母细胞淋巴瘤（LBL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）是同一肿瘤的不同临床表现，LBL最初部位在胸腺，ALL最初部位在骨髓；根据免疫表型可分为前T或前B-LBL/ALL，常表达末端脱氧核酸转移酶（TdT），是LBL与其他淋巴瘤鉴别的标记；二者形态学难以鉴别，免疫表型明显重叠，最新研究显示二者在基因表达谱和生长调控通路上存在差别，但对临床预后和治疗意义尚不清楚。

临床表现：75%的病例表现为前纵隔肿块，胸腔渗出，上腔静脉压迫综合征，常侵犯骨髓、肝脾、中枢神经系统（CNS）等。B-LBL好发儿童，常侵犯淋巴结、皮肤、骨、骨髓和CNS等。一般而言，骨髓幼稚淋巴细胞＞25%诊断为ALL，＜25%则诊断为淋巴瘤骨髓侵犯，但这仅是人为划分，这种划分的生物学和临床意义尚未知。

治疗：首选全身化疗，采用类似ALL的治疗方案，患者疗效与生存优于采用淋巴瘤方案。目前，疗效最好的是德国NHL-BFM-90或95（LBL）方案，包括诱导缓解、巩固治疗、再诱导缓解、中枢预防和维持治疗，总治疗时间2年，两种方案的5年无事件生存率（EFS）分别为90%和82%。本中心1998年起采用改良NHL-BFM-90方案治疗儿童及青少年LBL，生存率明显提高（1998年前20%提高至现在75%以上），证明中国儿童青少年LBL患者可耐受德国NHL-BFM高强度治疗方案，改善生存率。

危险因素：分层低危组为临床Ⅰ和Ⅱ期；中危组为临床Ⅲ和Ⅳ期；高危组，诱导缓解第33天全面评估，存在以下任何一种情况均定为高危，即肿瘤缩小＜70%、骨髓淋巴瘤细胞＞5%、脑脊液仍找到淋巴瘤细胞和肿瘤进展。

儿童间变大细胞淋巴瘤（ALCL）

ALCL起源于成熟T淋巴细胞，表达T细胞抗原（CD3），所有ALCL均表达CD30，90%儿童ALCL涉及ALK基因的染色体重组，从而导致NPM-ALK融合蛋白表达。

临床表现：易侵犯淋巴结和结外组织，包括皮肤、软组织、肺和骨，较少侵犯中枢神经系统和骨髓；ALCL常伴高热和体重下降，常易误诊为感染，部分患者可合并噬血细胞综合征。

治疗：儿童ALCL根据临床症状、影像学和骨扫描等进行临床分期和危险度分组，首选化疗。德国多中心协助组（BFM）对局限期（Ⅰ/Ⅱ期）ALCL采用与B-非霍奇金淋巴瘤（NHL）相似化疗方案可获得很好疗效；美国儿童肿瘤研究组（POG）采用3个疗程CHOP方案，5年EFS为88%。

广泛期患者最佳治疗策略和方案仍未清楚，采用ALL方案8年生存率为65%，但用德国B-NHL-BFM-90方案的5年EFS达76%，低危组100%，中危组73%，高危组79%。本中心采用改良BFM方案治疗儿童间ALCL，生存率获得明显改善，5年EFS为84%。

危险因素：分层德国BFM治疗儿童及青少年系统性ALCL分组如下：K1为手术完整切除的Ⅰ期和Ⅱ期患者；K2为手术不能切除的Ⅱ期和Ⅲ期患者；K3为Ⅳ期或多发骨侵犯。

本中心改良的BFM-90方案分组：R1为Ⅰ期、Ⅱ期患者；R2为Ⅲ期患者；R3为Ⅳ期患者或Ⅲ期患者2个疗程后疗效部分缓解（PR）。

儿童淋巴瘤的随访――胸腺反应性增生

化疗药物可抑制儿童及青少年的胸腺功能，化疗结束后免疫功能重建，胸腺出现反应性增生，影像学显示前纵隔肿块，需要与淋巴瘤鉴别诊断。

本中心分析26例化疗后出现胸腺反应性增生的患者，发现出现增生的中位时间为停止化疗后4个月，患者一般情况良好，除影像学显示肿块位于前纵隔胸腺位置外，无任何其他部位病灶；

CT显示肿块边界光滑、密度均匀；PET-CT检查示孤立前纵隔肿块影；为了不遗漏复发也不过度治疗，采用全身检查，如果仅是孤立前纵隔病变，影像学检查符合上述表现，患者一般情况良好，则密切观察，定期随访，大部分患者逐渐恢复正常。

青少年NHL采用儿童NHL方案疗效是否相同

发达国家儿童及青少年恶性肿瘤年龄范围为＜18岁，美国为＜21岁，德国BFM对0～18岁儿童及青少年NHL采用相同的治疗策略和方案。按年龄进行生存分析（＜15岁和15岁～18岁两组），5年总EFS分别为85±1%和79±2%（P=0.014）；亚组分析显示T-LBL在两组生存无差别，伯基特（Burkitt）淋巴瘤/ALL在两组无差别，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）儿童组好于青少年组，原发纵隔DLBCL和ALCL在两组无差别。

本中心大部分患者为18岁以下，个别20~26岁左右，可耐受NHL-BFM方案，获得良好总生存（OS）；青少年和年轻成人患者化疗毒性比儿童患者大，须密切观察并及时处理。

儿童LBL常见临床问题处理

巨大纵隔巨大纵隔肿块化疗后完全缓解肿块化疗后完全缓解（CR）是否需要行局部放疗

T-LBL患者常伴随巨大前纵隔肿块，化疗后纵隔肿块明显缩小和缓解，NHL-BFM-90研究显示，所有化疗后CR的患者未行纵隔局部放疗，5年EFS为90%，不做纵隔放疗不影响生存和局部复发。本中心仅对治疗全部结束后正电子发射体层摄影（PET-CT）检查有局部残留的患者行残留病灶放疗，其余患者均不作纵隔放疗，中危患者的5年OS率达85%。

诱导期间类固醇和门冬酰胺酶副作用的处理

应用大剂量类固醇和左旋门冬酰胺酶（L-ASP）会产生副作用，需要监测患者的血糖、肝功能、凝血功能；当纤维蛋白原＜0.7g/L时，需补充纤维蛋白原后再继续应用L-ASP；静脉插管患者需要定期行B超检查，及时发现血栓并处理；骨痛和行走障碍者需要采用磁共振成像（MRI）检查，及时发现骨坏死，停止类固醇应用，降低骨坏死的严重性；腹痛需要检测淀粉酶和（或）胰腺B超检查；血糖升高需要应用胰岛素等对症处理。

诱导期间的化疗指征如何掌握

LBL和ALL的化疗密度大，每次化疗间隔短，第1个月基本上每周或每3天一次化疗，至第3周或第4周，血象≤1~2×109/L，粒细胞绝对值＜0.5×109/L，血小板下降＜50×109/L，此时应继续化疗，密切监测血象，以免暂停化疗影响剂量强度和疗效。在CAM阶段，每周化疗4天，暂停3天，血象同样下降，按方案要求粒细胞绝对值＞0.2×109/L，血小板＞30×109/L时，可继续阿糖胞苷（Ara-C）化疗，环磷酰胺（CTX）化疗前则需粒细胞绝对值＞0.5×109/L，血小板＞50×109/L。

T-LBL是否需要做预防性CNS放疗

T-LBL/ALL常侵犯CNS，化疗方案中对起病时无CNS侵犯患者进行积极预防治疗，例如，中危患者整个治疗期间共进行诱导鞘内化疗11次，大剂量甲氨蝶呤（MTX）4次。NHL-BFM-95（LBL）方案对无CNS侵犯的Ⅲ期或Ⅳ期T-LBL患者，取消头颅预防照射，单用鞘内注射联合大剂量MTX（5g/m2）24小时静脉滴注，CNS复发不明显增加，不需要行头颅预防照射。

儿童ALCL常见临床问题处理

可否取消鞘内化疗

德国ALCL99随机临床研究结果显示，取消鞘内化疗不影响EFS和OS。目前，本中心对早期患者可考虑不做鞘内化疗，但对广泛期患者还是按方案要求行鞘内化疗。

加入长春新碱可否改善晚期患者碱可否改善晚期患者OS率

复发患者采用单药长春新碱CR率达83%，但是德国ALCL99随机临床研究显示加入长春新碱可延迟复发时间，但总生存率无差别，目前也未将长春新碱加入初治方案中。

复发难治ALCL患者有效的挽救化疗方案

通过积极挽救治疗，仍然有不少复发ALCL患者可获得长期生存，本中心6例采用BFM方案化疗后复发ALCL患者，2例患者放弃治疗后死亡，其余4例患者采用积极挽救化疗，生存时间最长者已达10年。

靶向治疗在复发难治ALCL中的应用

克唑替尼是针对ALK/c-MET的小分子抑制剂，美国儿童肿瘤研究组（COG）临床研究显示，8例难治复发儿童ALCL口服单药克唑替尼作为挽救性治疗，7例患者获得CR（88%）；采用抗CD30单克隆抗体（Brentuximab vedotin）治疗复发难治ALCL，临床研究显示58例患者中，34例（59%）患者获得CR,16例（28%）患者获得PR，总有效率85%，目前仍在临床研究。

总结

目前，儿童及青少年NHL生存率明显改善，采用现有标准治疗，治愈率达80%以上，优于成人NHL。准确病理分型、临床分期及危险因素分层非常重要，按危险因素分层治疗的策略和方案有助于改善患者生存率，降低远期副作用。本中心治疗儿童NHL的经验可证明，中国儿童及青少年可耐受国外治疗策略和方案，改善生存率。