弥漫大B细胞淋巴瘤（2019.04.15）2/2

橙色雨丝

一项全球、随机、安慰剂对照的伊布替尼加利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）用于非生发中心B细胞样（Non-GCB）弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的III期研究

Anas Younes, Laurie H Sehn, Peter Johnson, Pier Luigi Zinzani, Xiaonan Hong, Jun Zhu, Olga Samoilova, Cheolwon Suh, Itaru Matsumura, Andres Lopez-Hernandez, Ulrich Dührsen, Catherine Thieblemont, Jodi Carey, Grace Liu, S. Martin Shreeve, Steven Sun, Jessica Vermeulen, Louis M. Staudt and Wyndham H. Wilson

摘要：

背景：弥漫大B细胞淋巴瘤是一种侵袭性疾病，可以通过免疫组化（IHC）分为GCB或non-GCB亚型，或通过基因表达谱（GEP）分为GCB，活化B细胞（ABC）以及不可分型三种亚型。R-CHOP是DLBCL的标准初治方案，有大约60%的治愈率。伊布替尼是一种口服的布鲁顿络氨酸激酶抑制剂，在复发难治的ABC亚型的DLBCL中显示出一定效果。此项研究旨在分析对于未经治疗的non-GCB或ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤在R-CHOP的基础上加上伊布替尼是否可以提高疗效。

方法：经集中的IHC确认的non-GCB亚型DLBCL患者按照1:1的比例随机接受标准的R-CHOP-21方案加伊布替尼 (560 mg/d, po)或安慰剂治疗6到8个周期。患者根据修正的国际预后指数，地区（美国/西欧-其它）和预先设定的R-CHOP周期数（6或8）来分层。ABC亚型的DLBCL则是通过GEP (HTG EdgeSeq cell of origin assay)来回顾性的确定。主要终点是无事件生存（EFS），事件的定义为，在意向治疗（ITT）或ABC患者群体中，从随机到疾病出现进展，完全缓解（CR）后复发，在完成 ≥6 周期的R-CHOP后因为PET阳性或活检确认疾病残留而开始后续治疗，或死亡。次要终点包括无进展生存（PFS），完全缓解率，总生存（OS），以及安全性。

结果：一共有838位患者随机接受伊布替尼+R-CHOP（n=419）或安慰剂+R-CHOP（n=419）治疗。中位年龄是62岁，58.5%的患者年龄小于65岁；67.7%的患者是ABC亚型。基线预后因素是均衡的；伊布替尼+R-CHOP组中年龄≥ 65岁的略多(45% vs 38%)。伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R-CHOP组中分别有 80.8%和90.7%的患者接受了≥ 6个周期的R-CHOP；22.4%和13.6%中断了治疗，主要原因是不良反应(12.2% vs 5.3%)。总死亡率分别为16.5%和17.2%。在年龄低于65岁的患者中，分别有90.4%和91.1%的患者接受了≥ 6个周期的R-CHOP治疗。在65岁及以上的患者中，伊布替尼+R-CHOP组相对于安慰剂+R-CHOP组有更少的患者完成了≥ 6个周期的R-CHOP（69%对90%）。伊布替尼与R-CHOP联合的药代动力学特性与在B细胞淋巴瘤中的伊布替尼单药或联合使用的其它研究相似。中位随访期是34.8个月。

伊布替尼+R-CHOP未能在non-GCB（经IHC）或ABC（经GEP）亚型DLBCL患者的EFS：在ITT和ABC患者中EFS的风险比（HR）分别为0.934 (95% confidence interval [CI], 0.726-1.200) 和0.949 (95% CI, 0.704-1.279)。多变量分析显示在治疗效果和年龄之间有显著的互动 (基于SAP预设的单侧α水平，p < 0.1)，年龄是一个连续或阶段性变量。疗效随年龄而变化：年轻患者有稳定获益，获益随年龄增加而减小，当年龄 ≥ 65岁时获益消失。

伊布替尼+R-CHOP治疗效果在小于65岁患者中较为显著，在EFS（30%）、PFS（30%）和OS（43%；见图）上的风险降低都有具有统计学意义。在ABC亚组中也是类似情况。根据其它基线变量调整的多变量分析确认了在年轻患者中的优势，但是不包括年老患者。3级及以上不良反应（AE）发生率在伊布替尼+R-CHOP组和安慰剂+R=CHOP组分别为 89.9%和87.1%。严重不良反应（SAE）发生率伊布替尼+ R-CHOP组高于安慰剂+ R-CHOP组(53.1%对34.0%)，尤其是发热性中性粒减少和肺炎，这些是造成R-CHOP治疗中断的主要原因。在年龄≥ 65岁的患者中，SAE的发生率更高 (67.4%对40.6%)，在接受少于6个周期R-CHOP治疗的患者中，伊布替尼+R-CHOP组的SAE发生率高于安慰剂+R-CHOP组 (31.0% vs 10.0%)。在年龄 < 65岁的患者中，3级及以上的AE发生率相似，而SAE在伊布替尼+R-CHOP组明显更高(41.5%对29.8%)，但是对于接受少于6个周期的R-CHOP的患者来说两组之间是相似的(9.6%对8.9%)。

结论：尽管意向治疗分析显示在R-CHOP基础上加上伊布替尼未能提高疗效，但是在治疗结果和年龄之间有明显的互动。在年龄≥ 65岁的患者中，伊布替尼+R-CHOP意外的增加了毒性，造成了对R-CHOP暴露的减小，部分解释了为什么伊布替尼+R-CHOP相对于安慰剂+R-CHOP在获益/风险比上没有优势。然而，在年龄< 65岁的患者中，伊布替尼的加入给EFS、PFS和OS都带来了具有临床意义的改善，并且安全性上可以接受。

原文链接：http://www.bloodjournal.org/content/132/Suppl_1/784?sso-checked=true

橙色雨丝

解读：

伊布替尼是一个不可多得的好药。将其与R-CHOP联合，用于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗，是一个非常有意义的探索。遗憾的是，尽管在II期研究中，伊布替尼的加入显著的改善了non-GCB，特别是ABC亚型弥漫大B细胞淋巴瘤的预后，但是在关键性的PHOENIX III期研究中却失败了，未能达到改善EFS的主要终点，FDA显然是不可能根据这样的数据来批准弥漫大B这个适应症的。

当然，和其它众多的临床研究一样，研究者们会对数据做很多的分析，试图找出失败的原因，更重要的是找出有可能获益的那部分患者群体。他们非常认真的（painstakingly）分析了多个变量，最后终于发现，年龄是唯一一个决定性因素：高于65岁的患者，因为无法很好的耐受伊布替尼所增加的毒性，因此不能从伊布替尼+R-CHOP中获益；而年龄小于65岁的患者，则在EFS、PFS和OS上都有获益，特别是在OS上比单纯的R-CHOP有12%的优势。

那么，是不是说，以后non-GCB或ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，如果年龄小于65岁，就应该推荐伊布替尼+R-CHOP了呢？事情当然没有这么简单。有一本关于统计学的书说的很直白：If you torture the data long enough, it will confess to anything（如果你把数据折磨的足够久，它会招供一切），意思就是，如果你不断的去改变预设的条件，最终你一定会得到想要的结果。但是，这样的结果，还有意义吗？

所以，除非改变条件再做一次III期临床试验并获得阳性结果，否则，我们只能说到目前为止，把伊布替尼用于弥漫大B的一线治疗的证据尚不充分，不能作为标准的治疗手段（standard of care），只适合于经过精心挑选的少数患者。

怎么挑选出这样的患者呢？有几点思考：首先，免疫组化。确定为non-GCB亚型应该是基本要求，GCB亚型的发生和发展基本上于BCR信号通路无关，伊布替尼不大可能见效；其次，年龄。最好低于65岁，但是，不应该把65当作一个分水岭样的神奇数字，而应该对患者的化疗耐受性做一个全面的评估，那些看上去连六个周期的R-CHOP都不一定能够坚持下来的，就别再增加毒性了；第三，基因测序。二代测序的技术已经成熟了，费用也在可及的范围，如果发现存在MYD88+CD79a/b双突变，那么从伊布替尼中获益的可能性较大，但是，如果同时还有CARD11突变，则会对伊布替尼耐药。总体上说，年龄越大，基因突变的负荷也越大，于是存在CARD11突变的比例也会相对更高，这也部分解释了为什么年龄大的患者不能从伊布替尼+ R-CHOP中获益：因为他们当中很多人对伊布替尼原发耐药啊！

等晴天

学习了。谢谢橙大。我爸加入了rchop+pola临床今天用药。弥漫大B非生发非特指类型。全身多处。今天开始用药。其它人都建议我爸做Fish，是不是参考伊布替尼的作用

听话的乖老婆儿

有没有关于套细胞的资料雨丝大大，妈妈套细胞淋巴瘤目前美罗华维持一年，状况良好但肺部总是提示感染，主任说吃伊布替尼可能耐药或房颤风险，建议继续维持，您有什么建议吗？

橙色雨丝

听话的乖老婆儿 发表于 2019-4-15 10:58
有没有关于套细胞的资料雨丝大大，妈妈套细胞淋巴瘤目前美罗华维持一年，状况良好但肺部总是提示感染，主任 ...

如果没有明显的感染症状则继续用美罗华维持。对伊布替尼耐药后的套细胞预后很差，所以目前不首先推荐伊布替尼单药。

听话的乖老婆儿

橙色雨丝 发表于 2019-4-15 11:09
如果没有明显的感染症状则继续用美罗华维持。对伊布替尼耐药后的套细胞预后很差，所以目前不首先推荐伊布 ...

谢谢雨丝大大，您和我们主任的建议一致，他的建议是美罗华坚持两年，如果进展上伊布替尼，如果再有问题进行CART

健康无价之宝

橙色雨丝 发表于 2019-4-15 10:23
解读：
伊布替尼是一个不可多得的好药。将其与R-CHOP联合，用于弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗，是一个非常有 ...

雨丝大大请问一下复发难治的非生发大B，已经治疗了四年了。72岁的年龄也移植不了，现在病人眼睛模糊，脚没力，在吃MJL版的伊布替尼，目前还有期他方案比较好的吗？

橙色雨丝

健康无价之宝 发表于 2019-4-15 22:53
雨丝大大请问一下复发难治的非生发大B，已经治疗了四年了。72岁的年龄也移植不了，现在病人眼睛模糊，脚 ...

不了解具体情况，无法回答。

健康无价之宝

橙色雨丝 发表于 2019-4-16 08:31
不了解具体情况，无法回答。

雨丝大大你好，病人72岁了，眼睛看不到，全身没力，脚也站不起来，医生说90%侵犯中枢了，现在病人很虚弱，大小便都拉不出来，医生说鞘注也不一定有效，怕化疗药打进去身体恢复不过来。让我们做好心里准备，请问一下你有什么好的建议？谢谢

健康无价之宝

橙色雨丝 发表于 2019-4-16 08:31
不了解具体情况，无法回答。

现在这种情况还能用mtx吗？之前做了两次大剂量的mtx全身化疗，说是预防的。

橙色雨丝

健康无价之宝 发表于 2019-4-17 21:45
雨丝大大你好，病人72岁了，眼睛看不到，全身没力，脚也站不起来，医生说90%侵犯中枢了，现在病人很虚弱 ...

如果没有禁忌的话，考虑伊布替尼或来那度胺单药治疗。

健康无价之宝

橙色雨丝 发表于 2019-4-18 08:19
如果没有禁忌的话，考虑伊布替尼或来那度胺单药治疗。

伊布替尼吃了一合了，还是出现这种情况，现在也没有期他的方案了是吗？你之前说的那个口服节拍化疗可以试吗？

橙色雨丝

健康无价之宝 发表于 2019-4-18 11:31
伊布替尼吃了一合了，还是出现这种情况，现在也没有期他的方案了是吗？你之前说的那个口服节拍化疗可以试 ...

对中枢神经系统侵犯无能为力。

健康无价之宝

橙色雨丝 发表于 2019-4-18 13:27
对中枢神经系统侵犯无能为力。

医生说要不试回以前的chop方案，你觉得可行吗？中枢侵犯这些药进不去，效果应该也不理想！那个mtx方案能用吗？这里的医生mtx不敢用，没有监测血浓度的机器！

哈喽莱

请问下，伊布替尼在弥漫大B的生发中心和非生发中心的有效率有差别吗？

橙色雨丝

哈喽莱 发表于 2019-8-5 22:31
请问下，伊布替尼在弥漫大B的生发中心和非生发中心的有效率有差别吗？

伊布替尼对于生发中心大B基本上无效，所以现在的临床试验已经不再纳入生发中心大B患者。

拼命的向日葵

学习了

Atie

浙海一色

赞，就是看着有些累