慢淋系列之七 靶向药

橙色雨丝

前面说过，伊布替尼是一种BTK（布鲁顿络氨酸激酶）抑制剂，但是，实际上伊布替尼抑制的可不只是BTK这一种激酶，它对包括ITK、EGFR、HER2、TEC、SRC等在内的另外19种激酶也有抑制作用。它的某些副作用，是由于这种脱靶（off-target）毒性造成的(1)。

为了提高疗效和减小脱靶毒性，新一代的BTK抑制剂在选择性上进行了改进，使其抑制的作用更加集中于BTK而不是其它激酶。现在，已经有两个二代BTK抑制剂向伊布替尼发起了挑战，一个是Acalabrutinib（阿布替尼），另一个是Zanubrutinib（泽布替尼），从II期试验的数据上来看，确实比伊布替尼更亮眼，无论是有效率还是副作用。比如说，房颤大概是伊布替尼最让人头疼的副作用，国外已经有过若干死亡的病例(2)。房颤的治疗，通常需要用抗凝药物，例如华法林，然而伊布替尼的另一个副作用是出血/淤青，原因是伊布替尼对血小板的聚集和粘附有抑制作用，每天三四粒的伊布替尼对血小板的抑制作用大约等同于200mg的阿斯匹林，因此，一旦发生了房颤，没有别的办法，只能先把伊布替尼停下来，而且后面也不太敢再用。而根据现有的数据，Acalabrutinib的房颤的发生率还不到伊布替尼的一半，相对来说更加安全(3)。Zanubrutinib的选择性也是更好一些，脱靶毒性更小，在初步的临床试验中，房颤的副作用罕见报道。

另外，据推测，伊布替尼的皮疹和腹泻的副作用主要与EGFR的阻断有关，这也属于脱靶毒性。泽布替尼因为不抑制EGFR，所以这方面的副作用更小。由于副作用更小，因此剂量强度就可以上去。根据药代动力学研究，泽布替尼在每天两次、每次160mg的剂量下，所达到的药物暴露量（drug exposure）至少是伊布替尼全剂量（每天560mg）的6到10倍，也就是说，虽然攻击的是同一个靶点，亲和性也相似，但是因为赞布替尼的脱靶效应小，作用更加集中，因此对BTK的抑制更强！目前百济神州在国内正在开展，并将要开展一系列的临床试验，而且也已经向CFDA提交了上市申请，在美国则是已经获得了突破性疗法的认定，预计很快可以上市。不过，不要因为是国产药就期待白菜价，在竞争不是特别激烈的情况下，这样的好药是不可能卖白菜价的。

当然，我们也不能过早的下结论，认为二代BTK就一定比一代好，就好比在慢粒的治疗上达沙替尼（二代TKI）出来后并不是就没有人用伊马替尼（一代TKI）了，其实每种药都各自的优缺点，适用于各种不同的情况。就拿伊布替尼来说，它的某些临床效果，其实与其脱靶效应有关，比如，它对ITK的抑制，会导致人体免疫的平衡向细胞免疫的方向偏移，即Th1-Th2的平衡更偏向于Th1，这对于肿瘤患者来说是好事，能够让细胞毒性T细胞更好的发挥杀伤作用(4)。阿布替尼对ITK的抑制比伊布替尼小300多倍(5)，因此不具备这个方面的作用。不过，对ITK的抑制，或多或少会影响到美罗华等单克隆抗体的ADCC（抗体依赖细胞介导细胞毒）效应，因为ADCC是靠抗体的Fc部分与NK细胞上的Fc受体（CD16a）结合而产生的，NK细胞这个通路被激活后会释放出细胞毒颗粒来杀伤靶细胞，而ITK正面调控NK细胞上CD16a的表达，在伊布替尼的预临床研究中发现由于伊布替尼与ITK不可逆的结合，使得NK细胞的活性受到了影响，美罗华不能充分的发挥作用。泽布替尼由于对ITK的抑制更小，因此对美罗华的ADCC效应的影响比伊布替尼至少小10倍(6)。鉴于伊布替尼与美罗华之间的协同效应不大，目前临床上倾向于伊布替尼单药使用，而将来阿布替尼和泽布替尼在临床上得到广泛使用之后，或许会发现与美罗华一起用更好一点，至少不会拉美罗华后腿。这个弯绕来绕去可能已经把大家绕糊涂了，我就不再多说。

在论坛上曾经有人问，如果对伊布替尼发生耐药，用二代BTK行不行？这个问题我当时不知道该怎么回答，现在也不知道该怎么回答，因为没有临床试验来证实二代BTK可以解决一代BTK耐药的问题。目前来说，只有一种情况下适合于换二代BTK，那就是当一代BTK的副作用大到不可接受的时候，在停药处理完副作用以后，重新恢复服药时可以考虑二代BTK。如果已经对一代BTK耐药，那么，理论上说二代BTK效果不会太好，这时候，我们需要祭出另一个慢淋上的大杀器，那就是Bcl-2抑制剂Venetoclax，即当初临床试验阶段代号为ABT-199的“神药”。

参考文献：

（1）Tjeerd Barf, Todd Covey, Raquel Izumi, Bas van de Kar, Michael Gulrajani, Bart van Lith, Maaike van Hoek, Edwin de Zwart, Diana Mittag, Dennis Demont, Saskia Verkaik, Fanny Krantz, Paul G. Pearson, Roger Ulrich and Allard Kaptein Acalabrutinib (ACP-196): A covalent Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor with a differentiated selectivity and in vivo potency profile Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics September 7, 2017, jpet.117.242909; DOI: https://doi.org/10.1124/jpet.117.242909

（2）Sarju Ganatra, Ajay Sharma, Sachin Shah, Ghulam M. Chaudhry, David T. Martin, Tomas G. Neilan, Syed Saad Mahmood, Ana Barac, John D. Groarke, Salim S. Hayek, Saurbha Dani, David Venesy, Richard Patten, Anju Nohria，Ibrutinib-Associated Atrial Fibrillation JACC: Clinical Electrophysiology, Volume 4, Issue 12, 2018, Pages 1491-1500, ISSN 2405-500X, https://doi.org/10.1016/j.jacep.2018.06.004.

（3）Byrd, John & Harrington, Bonnie & O'Brien, Susan & A Jones, Jeffrey & Schuh, Anna & Devereux, Steve & Chaves, Jorge & G Wierda, William & T Awan, Farrukh & Brown, Jennifer & Hillmen, Peter & M Stephens, Deborah & Ghia, Paolo & C Barrientos, Jacqueline & M Pagel, John & Woyach, Jennifer & Johnson, Dave & Huang, Jane & Wang, Xiaolin & R Furman, Richard. (2015). Acalabrutinib (ACP-196) in Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia. The New England journal of medicine. 374. 10.1056/NEJMoa1509981.

（4）Dubovsky J.A., Beckwith K.A., Natarajan G., Woyach J.A., Jaglowski S., Zhong Y., Hessler J.D., (...), Byrd J.C. Ibrutinib is an irreversible molecular inhibitor of ITK driving a Th1-selective pressure in T lymphocytes (2013)  Blood,  122  (15) , pp. 2539-2549.

（5）Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016;9:21. Published 2016 Mar 9. doi:10.1186/s13045-016-0250-9

（6）Na Li, Zhijian Sun, Ye Liu, Mingming Guo, Yilu Zhang, Dongping Zhou, Bo Zhang, Dan Su, Shuo Zhang, Jing Han, Yajuan Gao, Yunhang Guo, Zhiwei Wang, Min Wei, Lusong Luo and Lai Wang BGB-3111 is a novel and highly selective Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor Cancer Res August 1 2015 (75) (15 Supplement) 2597; DOI: 10.1158/1538-7445.AM2015-2597

无名123

医生刚刚让吃伊布替尼，医保报销完差几十元7000元，买不起啊i大家选择什么渠道？

橙色雨丝

希望妈妈好好的 发表于 2023-06-02 16:52
如果不合适用…..怎么办，没救了？ 维奈合适，维奈也吃不了几年..

想那么多干什么？有用吗？

来自安卓APP客户端

木火

喝着茶，晒着东天的阳光，看了二小时！爽。
思考着人生！该干嘛干嘛！让老天去拿主意了？

橙色雨丝

非典型港大深圳 发表于 2023-5-2 10:03
https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU4OTkwNTYyMg==&mid=2247563178&idx=2&sn=5ae0aa94819892945c14f63d7d ...

1）化疗逐渐淡出慢淋治疗了；2）泽布替尼因安全性和疗效的原因地位已经高于伊布替尼；3）TP53缺失/突变患者的一线治疗方案应当包含BTK抑制剂，不管是单药，与CD20抗体联合，还是与维奈托克联合。

橙色雨丝

彭流年 发表于 2019-12-26 20:22
https://mp.weixin.qq.com/s/5JgU8qbKQtR32ZfNYeC6HQ

这不是一个简单的抑制或增强T细胞的问题。伊布替尼抑制TEC激酶，从而对T细胞产生影响，主要影响的是与体液免疫密切相关的Th2细胞，而对与细胞免疫相关的Th1细胞影响不大，也就是说伊布替尼会促使体内辅助性T细胞Th1/Th2的平衡更偏向于Th1，因为抗感染主要依赖Th2，抗肿瘤主要依赖Th1，所以，结果是用了伊布替尼之后感染的风险增加了，但抗肿瘤的能力增强了。

chun

venetoclax不是长期服用的药。btk抑制剂联合venetoclax的临床试验，v最多用两年。如果达不到mrd阴性，停v，btk抑制剂继续。

橙色雨丝

前途光明 发表于 2019-5-27 10:14
雨丝老师，那意思就是Venetoclax上市还得一定时间，估计最快也得几年吧。另外这种药物是否就基本没戏进入医 ...

这种事情旁人无法提出什么建议，只能说如果是IGHV突变型的话，从费用等方面考虑出现治疗指征后可以选择FCR化疗，那么如果没有亲属照顾的话比较困难。如果是IGHV未突变型，初治一定是用伊布替尼，后续可能用Venetoclax，都是口服药，不需要亲属照顾，一般也不影响上班工作。

彭流年

https://mp.weixin.qq.com/s/Bkr8xWPwlfuHWT_DmW10CA

来得突然

读完了，虽然不是这款也是有收获。。。

美好家园

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也在路上

雨丝大神威武！

Baoyouwo

楼主，这个是毛白吗

橙色雨丝

Baoyouwo 发表于 2019-1-27 12:10
楼主，这个是毛白吗

去做流式细胞学检查。

洪飞

酣畅淋漓的把1-7看完了

听话的乖老婆儿

雨丝大大和淋巴瘤主任的观点一致，其实叫一代二代好像委屈了伊布替尼，二代也并非完全是一代的升级产品，出血和房颤可能是伊布替尼靶点多造成？

chun

雨丝文风：知识、逻辑加文采！

橙色雨丝

听话的乖老婆儿 发表于 2019-1-27 13:45
雨丝大大和淋巴瘤主任的观点一致，其实叫一代二代好像委屈了伊布替尼，二代也并非完全是一代的升级产品，出 ...

与此有关。

山东徐海峰

每次看到雨丝的文章都最少看三遍，用通俗易懂的语言解释这些晦涩复杂的专业知识，真心谢谢您！

Baoyouwo

橙色雨丝 发表于 2019-1-27 13:24
去做流式细胞学检查。

做了，能帮我看看嘛

橙色雨丝

Baoyouwo 发表于 2019-1-29 11:51
做了，能帮我看看嘛

没有报告，看什么？

Baoyouwo

能排除淋巴瘤或者白血病吗

橙色雨丝

Baoyouwo 发表于 2019-1-29 12:53
能排除淋巴瘤或者白血病吗

如果有可能的话，流式细胞术另外找家医院再做一遍，不用骨髓，用外周血做一下也可以。这份报告里淋巴细胞的比例还是太高，成年人骨髓中淋巴细胞的比例一般在20%以下，虽然有时候也可以超过，但是这份报告中连B和T都没分一下，不能够让人信服。

Baoyouwo

橙色雨丝 发表于 2019-1-29 13:19
如果有可能的话，流式细胞术另外找家医院再做一遍，不用骨髓，用外周血做一下也可以。这份报告里淋巴细胞 ...

好的，谢谢

Baoyouwo

橙色雨丝 发表于 2019-1-29 13:19
如果有可能的话，流式细胞术另外找家医院再做一遍，不用骨髓，用外周血做一下也可以。这份报告里淋巴细胞 ...

北京还有哪个医院比较好，能推荐一下吗。这就是天津血液研究所做的，还可以去哪里比较好

橙色雨丝

Baoyouwo 发表于 2019-1-29 13:41
北京还有哪个医院比较好，能推荐一下吗。这就是天津血液研究所做的，还可以去哪里比较好
...

北京人民医院。

彭流年

雨丝你好，请问是否阿布替尼也会比伊布对BTK的抑制作用更强呢？大概是几倍呢？