镇痛新靶点有望“终结”慢性疼痛

东河

交大智慧]交大王永祥团队发现镇痛新靶点有望“终结”慢性疼痛[图]

对肿瘤癌症、糖尿病等疼痛抑制率达60-90%

[发布时间]: 2014年05月07日

[编者按]一百多年来，交大人用知识和智慧创造累累硕果，谱写了近现代史上的诸多“第一”。这是人才培养的智慧、科学研究的智慧、服务社会的智慧、为国争光的智慧。新闻网特推出“交大智慧”专栏，聚焦交大人的智慧之光，展现交大人为国家发展和社会进步作出的重大贡献。 　　俗话说：“头疼、牙疼不是病，痛起来要了命”。这句俗语所说的就是“慢性疼痛”。想一想头疼、牙疼时，彻夜辗转难眠、茶饭不思、痛不欲生的日子，让很多人不由得心酸不已。 　　孰不知，“慢性疼痛”家族远不止头疼、牙疼两位“成员”，炎症痛、肿瘤癌症痛、神经源性痛、糖尿病疼痛和腰背痛等都是它的“成员”。以糖尿病和肿瘤癌症为例，流行病学研究估计全世界糖尿病发病率从2011年的3亿6千6百万人增长到2030年5亿6千6百万人。糖尿病患者中25%存在神经性疼痛；肿瘤癌症患者，常常也伴有长期的、不同程度的慢性疼痛。2013年上海居民中3.67万死于肿瘤，晚期癌症患者的疼痛发生率约为60%-80%，其中1/3的患者为重度疼痛。因此，也有人把慢性疼痛比喻为一种“不死的癌症”。 　　上海交通大学药学院王永祥教授带领科研团队首次发现脊髓GLP-1受体可在慢性疼痛中产生有效镇痛作用，脊髓GLP-1受体成为治疗慢性疼痛的新的潜在性镇痛靶点分子。王永祥教授在上月底郑州召开的全国麻醉药理学术大会报告了这个在国家自然科学基金会和教育部基金资助的研究成果，其主要内容也同时发表在近期的国际神经科学权威性杂志《神经科学杂志》 (Journal of Neuroscience)。 　　“小G”有效缓解各种慢性疼痛 　　“小G”，学名胰高血糖素样肽—1（GLP-1）结合受体，属于G蛋白偶联受体第二家族。它最先由加拿大多伦多大学研究者?Drucker博士于1987年在大鼠胰岛瘤细胞中发现，随后在人的胰岛、大脑、脊髓、肺、胃、小肠、肾脏及心脏组织中都发现了该受体的存在。 　　“小G”的本事真不少。可用于治疗2型糖尿病和肥胖；可抑制胃肠道蠕动，延迟胃排空；对心脏有保护作用，主要与其抗心肌细胞凋亡有关；可促进神经元细胞的保护等。 　　王永祥教授介绍，“小G”的镇痛效果是在研究糖尿病治疗中偶然发现的。研究人员对大鼠注射了福尔马林，大鼠产生了明显的腿抖动反应。当研究人员又对大鼠脊髓鞘内注射“小G”肽类激动剂时，能有效抑制小鼠福尔马林持续性疼痛，抑制率约为80%，但不有效减轻福尔马林引起的急性疼痛。 　　这一神奇效果在大鼠骨癌疼痛模型实验中也得到验证。王永祥团队通过将癌细胞植入大鼠胫骨建立骨癌疼痛模型，手术后15天诱发大鼠机械性疼痛。研究人员在大鼠脊髓鞘内注射“小G”激动剂，实现了长期持久和可逆地阻断骨癌引起机械性疼痛，持续时间大于4小时，镇痛作用明显，最大抑制率约为60％。 　　“小G”同样在神经源性疼痛和糖尿病疼痛中起到显著镇痛作用。王永祥团队用大鼠脊髓神经结扎方法建立神经源性疼痛模型。大鼠手术后2周，在大鼠脊髓鞘内注射一定剂量的“小G”激动剂，减轻手术脚的机械疼痛，最大抑制率约为60％。研究人员还通过对大鼠静脉注射链脲霉素30—50天，使大鼠导致糖尿病性神经病变产生疼痛，“小G”有效地阻断机械痛，最大抑制率约为90％。 　　“我们首次证明了体内给予GLP-1受体激动剂，激动脊髓背角GLP-1受体，从而有效地抑制多种慢性疼痛，但对急性疼痛无明显影响。”王永祥教授介绍，通过对比实验数据，对GLP-1受体激动剂在不同慢性疼痛模型中的作用效力进行了比较：福尔马林引起的持续性疼痛（最有效）> 神经结扎引起的神经源性疼痛= 骨癌引起的机械痛> 炎性疼痛> 糖尿病疼痛> 急性疼痛（最无效）。 　　“小G”解痛需“小胶”来帮忙 　　“小G”虽然“本领”很高，但是它不能独自发挥作用，还必须依靠“小胶”的帮忙。 　　“小胶”，学名 “小胶质细胞”，属于脊髓中主要与疼痛相关的细胞之一，在中枢神经系统中大约占总细胞数的15%。“小胶”相当于脑和脊髓中的巨噬细胞，在中枢神经系统中进行吞噬作用，清除病原体或受损的神经元。但小胶质细胞在神经传导中也起重要调制作用，特别对中枢敏感化的慢性疼痛的发生和发展。 　　王永祥教授通过实验首次发现，“小G”的特异性表达于脊髓背角的“小胶”中，炎症刺激、周围神经损伤、糖尿病都会引起“小胶”的激活和数量增加，“小G”并随“小胶”的数量增加而增加。 　　王永祥团队通过实验检测到脊髓和离体培养的“小胶”，在“小G”激动剂的刺激下能够产生一种物质叫“内啡肽”。“内啡肽”为内源性的神经递质，能够特异地激动神经元上的阿片受体产生镇痛作用。最终，王永祥教授得出结论： GLP-1受体激动剂激动小胶质细胞上的GLP-1受体，小胶质细胞释放内啡肽，通过小胶质细胞与神经元突触继而作用于神经元阿片受体产生镇痛作用。 　　王永祥举了一个通俗的例子。这一系列过程就像玩“多米诺骨牌”，起点和终点都是疼痛。在起点处，疼痛伤害刺激激活和增加“小胶”数量，导致“小G”数量增加；通过激动剂激活“小胶上的“小G”， “小胶”释放出内啡肽，内啡肽作用于神经元阿片受体，神经元阿片受体抑制疼痛。 　　这个通俗的GLP-1受体的“多米诺骨牌”的过程，就是王永祥教授及其科研团队所揭示的治疗慢性疼痛的新靶点和通路。 　　自身不耐受且与吗啡无交叉耐受 　　在日常生活中，我们都会有这样一种感觉：长期服用一种药物，身体会对这种药物产生一定的抵抗力。这种现象在药理学上叫做“耐受”。 　　据介绍，吗啡是临床上最常用的一种镇痛药物。临床上广泛用于各种急慢性疼痛，包括癌症疼痛、神经源性疼痛的治疗，在镇痛药市场中占到约10以上的份额。 　　长期使用吗啡治疗慢性疼痛，可产生许多不良反应，包括便秘、镇静、呼吸抑制、神经内分泌功能障碍和免疫抑制等。长期使用吗啡尤其可以导致吗啡镇痛效应下降、镇痛作用时间缩短、痛觉过敏及停用吗啡后疼痛增强，称之为吗啡镇痛耐受。吗啡镇痛耐受等副作用的产生，限制了吗啡的长期应用和疼痛的有效控制。 　　那么王永祥教授所寻找到的镇痛新靶点，在长期使用药物刺激的情况下，是否会产生耐受和吗啡交叉耐受？王永祥团队通过实验证明，新的镇痛靶点不仅自身不耐受，还能与吗啡无交叉耐受。 　　王永祥团队用吗啡和“小G”激动剂作了一组对比实验。研究人员用大鼠脊髓神经结扎方法，建立了神经源性疼痛模型。大鼠手术2周后，分别向大鼠脊髓鞘内注射100 纳克“小G”激动剂和20 微克吗啡，一天注射两次，连续7天。实验证明，大鼠体内逐渐对吗啡产生耐受作用，吗啡的镇痛作用慢慢下降，直至无镇痛作用，而“小G”激动剂长期给药后，仍旧表现良好的镇痛作用，并在与吗啡合用时吗啡仍能产生良好的疗效。 　　“大量实验证明，GLP-1受体激动剂作用于GLP-1受体所产生的镇痛作用，不会随着使用剂量和天数的增加而产生耐受和吗啡交叉耐受，从而可长期给药”。王永祥教授告诉记者，这是一件很奇特的生物现象。因为给予外源性内啡肽能产生镇痛也可诱导镇痛耐受，但激动GLP-1受体释放内啡肽并不产生镇痛耐受，这可能就是生命的美妙之处，其机理仍然是疼痛生物学的“黑匣子”，正在研究之中。 　　有望攻克慢性疼痛全球性难题 　　记者了解到，慢性疼痛发病率较高，约占总人群的10%，并随年龄增大和原发病程延长而增高。如55岁以上发病率可达13%，再如在糖尿病诊断初期为8%，而在诊断25年后可高达50%。慢性疼痛的发病率为7%-50%，按全球人口60亿计算，约有4.2亿到30亿人患有慢性疼痛。慢性疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤和代谢性疾病等严重影响人类生活和生命质量的另一大杀手。 　　慢性疼痛严重困扰着许多人的生活。寻找安全有效、无耐受成瘾性、方便使用的新型抗慢性疼痛药物是全球具有极大挑战性的一个重大课题。 　　王永祥教授介绍，GLP-1受体作为治疗慢性疼痛药物的潜在性靶点，对研发新型抗慢性疼痛药物具有较大的实用价值。通常而言，一个靶点分子的发现可带动至少约10—15个创新性药物的产生。 　　“GLP-1受体作为治疗慢性疼痛的新靶点分子，具有较好的可成药性、高效性、疼痛信号传导特异性、长期给药不产生自身耐受性”，王永祥教授表示，目前已申请国家专利，不久的将来，有望催生一批安全有效、无耐受性、方便使用的新型抗慢性疼痛药物，造福慢性疼痛患者，从而有助于解决治疗慢性疼痛这一全球极大挑战性难题。

心友

这无疑是癌症患者的福音，疼痛对于病人来讲，真的是一种折磨，苦不堪言。希望此药早日投放医院，以减轻所有病人的疼痛！