本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-10-6 09:28 编辑
How I treat primary mediastinal B-cell lymphoma 原发性纵隔B细胞淋巴瘤的治疗
Lisa Giulino-Roth Division of Pediatric Hematology/Oncology, Department of Pediatrics, and Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY
世界卫生组织现在承认原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 作为一个独特的临床和生物实体。PMBCL 与其他 B 细胞非霍奇金淋巴瘤亚型不同, 具有与经典霍奇金淋巴瘤相重叠的特征, 包括青春期和年轻成人人群的峰值发病率、纵隔疾病的表现以及分子学JAK2 和程序性死亡配体的改变。由于 PMBCL 较为罕见, 很少有前瞻性的临床试验指导治疗, 导致没有单一的护理标准。鉴于 PMBCL 幸存者寿命长, 治疗方法必须平衡最大限度的治疗, 同时尽量减少长期毒性。在本文中, 我回顾了我对待 PMBCL 的方法, 包括成人和儿童研究的数据, 以及我们对 PMBCL 分子学基础的理解的最新进展。
介绍
原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤 (PMBCL) 是非霍奇金淋巴瘤的罕见亚型, 主要发生在青少年和年轻的成人 (AYA)。虽然以前考虑是弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的一个亚型, 但 PMBCL 现在被世界卫生组织认为是一个独立的疾病类型, 具有独特的临床和生物学特征。对 PMBCL 的诊断具有一定的挑战性, 因为其组织学特征与结节硬化霍奇金淋巴瘤有重叠。恶性细胞表达 B 细胞标记物 (CD19、CD20、CD22、CD79a) 而不表达表面免疫球蛋白。CD30 表达较弱 (vs 结节硬化性霍奇金淋巴瘤的强表达), CD15 为阴性。B 细胞转录因子通常是阳性的, 包括 PAX5、OCT2、BCL6 和 BOB1。临床上, PMBCL 通常呈现为纵隔大肿块。局部浸润肺, 胸壁, 胸膜, 或心包是常见的。与其他非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 亚型不同, PMBCL 女性多见。 从生物学的角度来说, PMBCL 与经典霍奇金淋巴瘤有许多相似之处, 包括 JAK 和 NF-kB细胞通路的持续活化 (图1)。类似于霍奇金淋巴瘤, PMBCL 表现出免疫逃避, 可能是由于MHC-I 和 II的下调 以及程序性死亡配体的上调。
图一：胸腺B细胞来源淋巴瘤的免疫表型和分子学改变
PMBCL 的临床管理各中心不同, 没有统一的护理标准。不同的前期化疗方法在成人和儿童组都进行过研究，但没有形成共识的最佳方案。此外, 放射治疗 (RT) 的使用在各中心各不相同。尽管许多方法历来包括巩固性放疗, 但鉴于长期毒性的风险, 在这一主要以年轻女性为主的人群中, 有意向减少放疗的使用。PMBCL 的一些主要未解答的临床问题包括: (1) 什么是最佳的一线免疫化疗方案, (2) 何时使用 RT？(3) PET可否用于患者分层和指导治疗？(4) 新药起什么作用？在本文中, 我提出了2个案例, 突出了 PMBCL 的主要临床难题, 讨论了我的治疗方法, 参考了新出现的临床文献, 以及我们目前对疾病生物学的理解。
病例1
一名18岁的女性，自述历时1个月的背部疼痛病史和2周的发烧和进展性呼吸困难的病史。血样的乳酸脱氢酶水平为716。胸部射线显示明显扩大的纵隔阴影。胸部计算机断层扫描显示 12.1x7.4 厘米前纵隔肿块, 对主动脉弓和主肺动脉以及上腔静脉有压迫影响。有几个小的肺结节，最大1厘米。有少量心包积液和中度胸水。对纵隔肿块进行了活检。流式细胞术提示异常的 B 细胞群, 表达CD19、CD20(明亮)、CD5、CD10和表面免疫球蛋白。显微镜检查显示, 弥漫分布的中到大异常淋巴细胞。异常细胞为CD20、BCL6、BCL2、MUM1、CD23 (部分) 和 CD30 (弱) 阳性。CD3、CD10 和 CD15 都是阴性的。Ki67增殖指数为90%。这些发现, 连同临床表现, 符合 PMBCL。进行 了PET 扫描。纵隔肿块具有高代谢活性, 标准摄取值 (SUV) 最大20.4。肺结节也是代谢活性, SUV 范围从3.0 到5.4。横隔膜下面没有异常。骨髓和脑脊髓液未见淋巴瘤。
什么是治疗PMBCL的最佳一线方案？
由于 PMBCL 较为罕见, 有很少的前瞻性试验来建立一个标准的治疗方法。在儿童和成人患者中, 支持临床管理的大部分数据都是从回顾性系列中推断出来的, 或者是针对弥漫大B(成人试验) 或伯基特淋巴瘤的前瞻性试验的亚组分析得来的。
成人患者
虽然没有统一的方法来进行初步治疗, 但在大多数方案包含美罗华和蒽环类药物 (表 1)。在美国, CHOP和后来的R-CHOP, 历来是 PMBCL 的标准治疗方法。一些欧洲中心使用了更剂量密集的 V/MACOP B方案。R-CHOP和 V/MACOP B 通常与巩固性放疗结合使用, 用于大多数病人。
表一：美罗华时代成人PMBCL若干临床研究
美罗华前时期的回顾性研究表明, V/MACOP B 的结局优于 CHOP; 但是, 加了美罗华可以减轻这种影响。 CHOP和 V/MACOP 的最大样本的比较是一个回顾性系列, 观察到了MACOP B样方案相对于CHOP样方案的优越性 (10-年生存率, 67% vs 35%;P=.0003)。CHOP加了美罗华后有可能改善结果, 使 R-CHOP和 V/MACOP 之间的区别不那么明显。虽然没有随机试验专门在PMBCL上比较R-CHOP 和CHOP，前瞻和回顾性系列都显示R-CHOP更优。在美罗华国际试验 PMBCL 患者亚组分析中, 采用CHOP加或不加美罗华的化疗。在86例患者中, R-CHOP的3年无事件生存率 (EFS) 分别为78% 和 52% (p=.012)。 在一个大型回顾性系列研究中情况类似 (5 年的 PFS R-CHOP与CHOP是81% vs 47%, p=.0001)。美罗华也被加到V/MACOP B中, 但获益不那么明确。Zinzani等用美罗华+V/MACOP B治疗的45例患者中, 5年PFS为84%, 这与没有美罗华的历史对照没有统计学上的区别。 CHOP、R-CHOP和R-V/MACOP 之间的比较也进行了回顾性研究。不列颠哥伦比亚癌症局 (BCCA) 报告他们的5年的总生存 (OS) V/MACOP, CHOP, 和 R-CHOP分别是 87%, 71% 和82%。在配对比较中, 只有2组差异显著, 分别为 V/MACOP 和CHOP, 表明V/MACOP比CHOP更优, 但不比R-CHOP更优。结论是，R-CHOP和（R）V/MACOP B 可以为大多数患者带来了有利的结果。然而, 它们通常与放疗相结合。
最近, 没有放疗的剂量密集型方案已经进行了研究。 减少辐射暴露对AYA患者特别有意义, 因为有可能发生晚期影响, 包括乳腺癌和心血管疾病。 美国国家癌症研究所 (NCI) 最近进行了2期试验, 研究了DA-EPOCH-R方案治疗PMBCL，不包含放疗。51例患者中观察到5年93%的EFS。类似的结果在一个16位患者的单中心的回顾系列也有报告。我们的小组最近进行了多中心的回顾性研究，用DA-EPOCH-R方案治疗成人和儿童PMBCL。在118名成人中, 3 年的EFS为87%。注意，在我们的回顾性系列中, 15% 的患者接受了巩固性放疗。基于DA-EPOCH-R的鼓舞人心的结果, 美国许多中心认为这是 PMBCL标准方案；然而, 需要进行前瞻性多中心研究来验证现有数据。
儿童患者
患有伯基特（BL）、弥漫大B（DLBCL）或PMBCL的儿童患者历来接受相同的治疗。这些方案包括剂量密集的多药化疗交替循环, 包括阿霉素, 大剂量甲氨蝶呤, 和鞘内化疗的中枢神经系统预防。患者通常不做巩固性放疗。PMBCL患者在儿童试验中的结局与BL和DLBCL的优异结局相比较差, 但与成年人观察到的结果相似 (表 2)。BFM小组报告说, 对1986年至1999儿童和青少年PMBCL的前瞻性试验的数据进行了合并。30例患者中, 5 年的EFS 为70%。 FAB/LMB 96成熟B细胞NHL试验入组了42例PMBCL。PMBCL的5年EFS为66%, 低于DLBCL (5年EFS 85%，P=.001)。鉴于儿童PMBCL的数据较差，而NCI试验的数据令人振奋，最新的一项国际儿童成熟B细胞NHL临床研究包括了一个单独的PMBCL队列来评估DA-EPOCH-R方案。在初步分析中包括的40例患者, 2 年的EFS为69% (95% 置信区间, 52-82%)。 这与BFM小组的早期令人鼓舞的结果形成鲜明对比, 该小组报告的2年的EFS为92.8%，不过BFM小组的试验中患者数量较少(n=15)。 我们对DA-EPOCH-R的回顾性研究发现, 38位儿童患者的3年EFS为81%。（略显矛盾的数据）使得在儿童PMBCL患者的治疗上没有统一标准。美国的许多中心使用DA-EPOCH-R, 而欧洲的许多中心采用FAB/LMB 方案，加或不加美罗华。
表二：儿童和成人PMBCL的几项研究
我如何对待 PMBCL: 病例1的讨论
这个病人是个典型的PMBCL： 纵隔大肿块, 胸腔和心包积液, 以及肺部侵润。她有几个危险因素, 可能与预后不良有关, 包括乳酸脱氢酶2倍于正常值，纵隔肿块超过10厘米, 晚期疾病。她没有骨髓或中枢神经系统的疾病, 这也是PMBCL的典型表现。鉴于纵隔肿块压迫主要血管, 以及胸腔和心包积液, 她需要迅速启动治疗。该病人属于AYA范围 (NCI定义为15-39岁), 可以合理的采用成人或儿童方案。
我采用DA-EPOCH-R方案治疗PMBCL。尽管这一成人方案的唯一前瞻性数据来自单中心试验, 但我们小组和其他研究人员的回顾性多中心研究也表明, 大多数患者不用放疗就可以实现良好的疾病控制。虽然DA-EPOCH-R方案在儿童 多中心试验的初步数据不那么可观 (2 年EFS69%); 但是, 由于病例数较小, EFS 的95% 置信区间与其他系列中报告的结果重叠。大多数患者采用DA-EPOCH-R方案的患者避免了放疗， 但由于蒽环类药物累积剂量较高 (阿霉素高达395 mg/m2), 对这种方案的长期毒性仍有必要关注。一个合理的探索是修改这一方案，把阿霉素累积剂量限制在360 mg/m2以下，如同报告的BFM儿童组所做。其它毒性考虑包括依托泊苷的二次肿瘤风险和环磷酰胺的生殖毒性。
病例1继续
一旦确诊 PMBCL, 病人就开始用DA-EPOCH-R 治疗。她在治疗过程的第一周期中发生了上肢深静脉血栓, 为此预防性的使用了依诺肝, 另外，2周期后发生了不复杂的发热性中性粒缺少。她继续用DA-EPOCH-R治疗一共做了6个周期。她被升级到最大剂量水平的第4级。大约在第6周期的化疗完成后第6周, 她重复了PET/CT 扫描。纵隔肿块现在的尺寸为6.3x1.7 厘米，SUV 摄取为4.0 (肝脏摄取3.5)。肺部结节已经解决了。评分为4分。她应该接受进一步的治疗吗？
巩固性放疗在 PMBCL 中的作用是什么？
PMBCL是一种对放射治疗敏感的疾病。巩固性放疗已被证明可以把化疗后部分缓解(PR)的患者转化成完全缓解(CR)。 然而, 在所有患者中, 特别是在对化疗有良好反应的患者中, RT的作用不明确。回顾性分析465例经国家癌症数据库鉴定的 PMBCL 患者, 与仅接受化疗治疗的病人相比，RT可以改善生存率 (5 年的OS为93% vs 83%; 风险比0.43;P=.002)。相比之下, BCCA 的回顾性研究在153位经V/MACOP-B，CHOP和R-CHOP治疗的患者中未能显示出RT具有PFS和OS的获益。在比较用 R-CHOP或CHOP治疗时, 也发现了类似的结果。 最近, 在没有RT的情况下使用剂量密集化疗方案报告了优秀的结果。纪念斯隆凯特林小组报告说, 在54例PMBCL患者中, 采用剂量密集的 R-CHOP方案，随后用ICE，不用RT，3年的PFS为88%。DA-EPOCH-R方案治疗后通常不需要再用RT， 不过少数患者在NCI的前瞻性试验中 (4%) 和在我们的回顾性系列中(15%) 确实做了RT。
PET 能确定哪些病人应该接受 RT吗？
在PMBCL的治疗中，在完成免疫化疗后会例行做PET以评估缓解状况。PET扫描阴性的定义是摄取值小于或等于肝脏吸收 (多维尔评分1-3)。 38例治疗后 (EOT) PET 扫描阴性的患者在前瞻性和回顾性系列中结局良好。前瞻性的IELSG-26研究表明，结疗时PET阴性和阳性的患者5年PFS分别为99%和68%（P<.001）。注意，这项试验中的大多数患者接受了RT治疗。在DA-EPOCH-R的前瞻性试验中, EOT PET也被发现是具有预测性的，虽然不很显著(5年EFS, 92% vs 80%;P=.043)。在本试验中, EOT PET的负预测值为100%，但正预测值为17%。 在回顾性系列中观察到了类似的趋势, EOT PET 的阴性和阳性预测值分别为96%和42%。这很可能是由于治疗后纵隔组织的炎症引起的, 导致了较高的假阳性率。
最近，PET已经被用来鉴别哪些患者可以安全地省略RT。BCCA 报告了50例经R-CHOP和PET指导RT治疗的患者的预后。EOT PET扫描阳性 (38%的患者) 重新接受巩固性RT, 而那些EOT PET扫描阴性的患者没有做进一步的治疗。在整个队列中, 5 年TTP（进展时间）为83%，这在统计学上与所有患者都接受R-CHOP和RT的历史对照的结果没有什么不同。 Zinzani 还报告了一种以PET导向RT方法。74例经 MACOP B 治疗的患者中, RT仅对EOT PET 扫描阳性 (69%) 的患者施行。RT组和无RT组之间的PFS没有统计学差异 (10年PFS 90.7% vs 90%;P =.85)。注意，两项试验都没有采用多维尔评分来定义PET阳性。然而, 这两项研究表明, PET可用于指导RT。IELSG目前正在进行随机3期试验 (IELSG-37), 以评估 RT 在 PET 阴性患者中的作用。经美罗华和蒽环类药物方案治疗后, PET多维尔评分为1-3的患者将随机分配到RT或观察。4-5分的患者医生酌处接受治疗。未来的研究评估PET在 PMCBL 中的预测作用也可能包括超越多维尔评分的参数。总病变糖酵解, 代谢肿瘤体积和代谢异质性也会被做为潜在的预后标志来评估。
如何在免疫化疗完成时治疗PET活性疾病: 案例1的讨论
对EOT PET扫描阳性患者的最佳治疗方法尚不清楚, 对于临床医生来说, 当他们平衡最大限度的治愈和最大限度地减少长期毒性时, 这是一个特别的挑战。在案例1中, 经过六个周期的DA-EPOCH-R治疗后，患者的评分为4, 最大SUV为4.0。治疗后的4分的患者的处理方法差异很大。我个人的做法是在6-8 周内密切观察并重复进行PET检查, 而不做进一步治疗。如果病变的大小增加或FDG摄取升高, 我会考虑做一个活检, 以确定是否病人有顽固性疾病。如果病变改善或重复检查没有变化, 我会继续不干预。这项决定是基于NCI的2期试验的最新数据，对DA-EPOCH-R治疗后EOT PET多维尔分数对患者分层。在DA-EPOCH-R后没有进一步治疗, 多维尔评分1-3的患者中复发率为1：57 (2%) , 多维尔评分4分的患者中复发率是1：18 (6%)， 多维尔评分5分的患者的复发率是4：8 (50%)。因此, 在DA-EPOCH-R治疗后，EOT PET多维尔评分4分可能反映的是炎症状态而不是顽固性疾病。
病例1随访
这个患者在DA-EPOCH-R后进行了观察, 没有做进一步治疗。8周后的重复 PET/CT 扫描显示, 纵隔肿块的大小稳定，SUV 从4.0降到3.2。我选择在临床状态没有变化的情况下不重复进行额外的PET/CT 扫描。她现在已经20月没有治疗了, 还保持着CR。
图二：推荐的PMBCL治疗策略
病例2
一名20岁的女性向急诊科主诉3周的咳嗽史和1周的"肿块" 从她的左胸壁凸出的病史。PET/CT 扫描显示前纵隔肿块 (12.6x10.0厘米, SUV 23.8) 和锁骨下以及 胸肌下淋巴结 (1.8-2.3 厘米, suv 4.2-17.3)。纵隔肿块的活检与 PMBCL 相符。她接受了6周期的DA-EPOCH-R 的治疗。在治疗结束时, 她的 PET/CT 扫描显示, 纵隔肿块的大小和葡萄糖摄取量减少, 现在是 7.8x5.0 厘米 (SUV 2.1 [多维尔 3分])。锁骨下和胸肌下淋巴结已解决。她没有做放疗。四月后, 她出现发烧和咳嗽。重新进行PET/CT 扫描显示纵隔肿块增大葡萄糖摄取值增加, 现在是 9.4x6.3 厘米 (SUV 12.7), 多个新发双侧肺结节大小达1.5 厘米 (suv 3.0-6.2), 以及在胰头 (suv 5.1) 的活性病变。纵隔肿块的活检证实是复发的 PMBCL。
复发/难治性 PMCBL 的治疗方案是什么？
复发或难治性 PMBCL 通常发生较早, 从确诊到进展的中位时间是8个月；大多数在治疗中进展或在完成治疗后12月内复发。复发时，该疾病可以有广泛转移，包括淋巴结外部位, 如肝脏、胰腺、肾脏和中枢神经系统。对于以前没有接受过 RT 并仅限于纵隔的疾病的患者, 仅做RT也有可能治愈。对于所有其他患者, 复发/难治性疾病的治疗通常是高剂量化疗, 加或不加RT，然后自体干细胞移植。二线治疗方案类似于 DLBCL 中使用的, 包括R-ICE，R-DHAP 和其它方案。复发性疾病可能化疗耐药，这种情况下的结局很差。对化疗敏感的患者，如果接受自体干细胞移植治疗, 结局较好, 与复发的DLBCL相似。回顾性分析日本的44例复发/难治性PMCBL接受大剂量治疗和自体干细胞移植治疗, 4年的 PFS为61%。其它系列中报告了类似的结果。各系列中最强的预测因素是自体干细胞移植前对化疗敏感。鉴于在复发的情况下化疗敏感性高低不同，PMCBL 需要新的药物。
PMBCL 靶向治疗的作用是什么？
PMBCL 肿瘤有许多分子学改变, 可能会适合于新的靶向治疗。PMBCL 的潜在靶向治疗包括针对细胞表面标记物、失调的细胞信号和程序性死亡配体的药物。和霍奇金淋巴瘤一样, PMBCL 肿瘤表达 CD30, 虽然表达强度不一。抗CD30 抗体药物brentuximab vedotin在霍奇金淋巴瘤中获得批准, 在2期试验中对复发/难治性 PMBCL 进行了评估。在参加研究的15例患者中, 总反应率 (ORR) 意外地低于13% (2/15), 由于药物无效, 试验提前停止。 在程序T细胞死亡配体 (PDL)点位9p24.1的基因改变导致 PDL1/2 放大和过度表达, 这常见于PMBCL。Pembrolizumab是一种人源化的单克隆抗体, 可与PD-1结合, 阻断 PD-1 和 PD-1 配体之间的相互作用。在 PMBCL中, pembrolizumab在复发/难治性疾病患者的1b 期研究接受评估。17 例患者中, ORR 为 41%, 其中2例患者为 CR，5例为PR。 81%的患者 (13/16) 的病变减小。根据这些令人鼓舞的结果, 目前正在对复发/顽固性 PMBCL 中用pembrolizumab 进行2期试验。对这一试验的一项临时分析报告说, 49 例患者中, ORR 为41% , 其中包括4个 CRs (14%) 和8项PR (28%)。 其它检查点抑制剂也正在 B 细胞淋巴瘤, 包括 PMBCL中进行试验。 PMBCL在9p24的结构变化也导致 JAK/STAT信号的失调。PMBCL可能依赖于 JAK/STAT，PMBCL的预临床模型用选择性 JAK2 抑制实现生长抑制为此提供了证明。.JAK 抑制剂 ruxolitinib 和 JAK2/FLT3抑制剂SB518已在霍奇金淋巴瘤和 PMBCL进行评估, 但PMBCL的病例太少, 无法得出明确的结论。
最后, 基因修饰表达抗CD19嵌合体抗原受体 (CAR) 的 T 细胞在 CD19+B 细胞淋巴瘤中表现出活性, 可能是 PMBCL的一种新的治疗方法。PMBCL 患者已被纳入1期和2项试验中，只是数量很少。等多中心试验的最终结果出来后就可以确定 CD19 CAR-T在PMBCL中的作用。
如何治疗复发 PMBCL: 病例2讨论
病例2患者在治疗的完成后很快复发，并且呈现为散播性的疾病。这是较为典型的复发/顽固性 PMBCL，鉴于其不良的预后，需要积极的治疗。我对这个病人的治疗方法是, 如果仍然是化疗敏感的疾病, 尝试诱导缓解和自体干细胞移植。在这种情况下, 因为病人之前没有接受过RT的治疗，在自体干细胞移植前或后也可以考虑RT。我用 R-ICE作为二线诱导方案，不过, 其它各种策略也是合理的。对于未能对二线治疗应答的患者，我会考虑让其参加临床试验，鉴于之前所说的良好结果，优先考虑检查点抑制剂或 CD19 CAR-T治疗。
病例2随访 这位患者用 R-ICE治疗了2个疗程, 但在2周期后发现纵隔疾病进展。随后, 她又接受了2个疗程的R-GVD治疗。2个疗程后的PET/CT 扫描显示PR，纵隔肿块减小 (现在 8.3x5.2 厘米, SUV 7.9) ，胰腺病变消失。在经BEAM预处理后, 她进行了自体干细胞移植。移植后，她接受了40Gy的纵隔放疗。PET/CT 扫描在完成治疗后显示了 CR。目前在移植9个月后她仍处于CR。
结论
PMBCL 独特的临床和生物学特性使其需要一种与其它B-NHL不同的治疗方法。虽然不同的群体使用了各种化疗免疫疗法, 但也出现了一些共同的特点(图 2)。PMBCL 的初步治疗包括美罗华和蒽环类药物的化疗方案。PET可在治疗完成后用于确定治疗的反应。然而, 对结果的解读必须非常谨慎，假阳性很常见。RT可能有助于巩固缓解, 虽然它可能不是所有的患者都需要, 尤其是那些化疗后完全缓解的患者，以及用强化方案例如DA-EPOCH-R治疗的患者。当探讨一些治疗方案时，剂量密集的方案, 例如DA-EPOCH-R的潜在毒性, 应与RT的潜在毒性相权衡。原发性耐药或复发性疾病的患者, 结局较差。高剂量治疗后自体干细胞移植是标准的治疗方式。然而, 许多患者对化疗耐药。对于之前未进行过RT而且疾病局限于纵隔的部分患者，RT治疗也许就足够, 不过这没有与放化疗联合治疗或以化疗为基础治疗进行过比较。新药可以帮助那些顽固的疾病, 最终可以用于一线治疗, 以提高初步应答率。因为 PMBCL 主要发生在AYA人群中，儿童和成人组之间的合作有可能有助于改善这种罕见的NHL亚型的结局。
Submitted 4 April 2018; accepted 26 June 2018. Prepublished online as Blood First Edition paper, 5 July 2018; DOI 10.1182/blood-2018-04- 791566.
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发表于 2018-10-5 19:49:51
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发表于 2018-10-5 20:23:33
感谢雨丝大神 在您的文章里学到很多有用的知识 
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