中国CLL/SLL的诊断与治疗指南（2018版）

橙色雨丝

本文来源：中华血液学杂志

定义

CLL/SLL是主要发生在中老年人群的一种具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性肿瘤，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏和淋巴结聚集为特征。

诊断、分期、预后及鉴别诊断

1．诊断：

达到以下3项标准可以诊断：①外周血单克隆B淋巴细胞计数≥5×109/L。②外周血涂片特征性的表现为小的、形态成熟的淋巴细胞显著增多，其细胞质少、核致密、核仁不明显、染色质部分聚集，并易见涂抹细胞；外周血淋巴细胞中不典型淋巴细胞及幼稚淋巴细胞

SLL：与CLL是同一种疾病的不同表现。淋巴组织具有CLL的细胞形态与免疫表型特征。确诊必须依赖病理组织学及免疫组化检查。临床特征：①淋巴结和（或）脾、肝肿大；②无血细胞减少；③外周血单克隆B淋巴细胞<5×109/L。CLL与SLL的主要区别在于前者主要累及外周血和骨髓，而后者则主要累及淋巴结和骨髓。Lugano Ⅰ期SLL可局部放疗，其他SLL的治疗指征和治疗选择同CLL，以下均称为CLL。

单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）：MBL是指健康个体外周血存在低水平的单克隆B淋巴细胞。诊断标准：①B细胞克隆性异常；②单克隆B淋巴细胞<5×109/L；③无肝、脾、淋巴结肿大（淋巴结长径<1.5 cm）；④无贫血及血小板减少；⑤无慢性淋巴增殖性疾病（CLPD）的其他临床症状。根据免疫表型分为三型：CLL表型、不典型CLL表型和非CLL表型。对于后二者需全面检查，如影像学、骨髓活检等，以排除白血病期非霍奇金淋巴瘤。对于CLL表型MBL，需根据外周血克隆性B淋巴细胞计数分为"低计数"MBL（克隆性B淋巴细胞<0.5×109/L）和"高计数"MBL（克隆性B淋巴细胞≥0.5×109/L），"低计数"MBL无需常规临床随访，而"高计数"MBL的免疫表型、遗传学与分子生物学特征与Rai 0期CLL接近，需定期随访。

2．分期及预后：

CLL患者的中位生存期约为10年，但不同患者的预后呈高度异质性。性别、年龄、体能状态、伴随疾病、外周血淋巴细胞计数及倍增时间，以及LDH、β2微球蛋白（β2-MG）、胸苷激酶1（TK1）等临床和实验室检查指标是重要的传统预后因素。临床上评估预后最常使用Rai和Binet两种临床分期系统（表1）。这两种分期均仅依赖体检和简单实验室检查，不需要进行超声、CT或MRI等影像学检查。

表1 慢性淋巴细胞白血病的临床分期系统

注：淋巴区域：包括颈、腋下、腹股沟（单侧或双侧均计为1个区域）、肝和脾。MBC：单克隆B淋巴细胞计数。免疫性血细胞减少不作为分期的标准

这两种临床分期系统存在以下缺陷：①处于同一分期的患者，其疾病发展过程存在异质性；②不能预测早期患者疾病是否进展以及进展的速度。目前预后意义比较明确的生物学标志有：免疫球蛋白重链可变区（IGHV）基因突变状态及片段使用，染色体异常[推荐CpG寡核苷酸刺激的染色体核型分析，FISH检测del（13q）、+12、del（11q）（ATM基因缺失）、del（17p）（TP53基因缺失）等]，基因突变[推荐二代基因测序检测TP53、NOTCH1（含非编码区）、SF3B1、BIRC3等基因]，CD38及CD49d表达等。IGHV基因无突变状态的CLL患者预后较差；使用VH3-21片段的患者，无论IGHV的突变状态，其预后均较差。具有染色体复杂核型异常、del（17p）和（或）TP53基因突变的患者预后最差，TP53基因或其他基因的亚克隆突变的预后价值有待进一步探讨，del（11q）是另一个预后不良标志。推荐应用CLL国际预后指数（CLL-IPI）进行综合预后评估。CLL-IPI通过纳入TP53缺失和（或）突变、IGHV基因突变状态、β2-MG、临床分期、年龄，将CLL患者分为低危、中危、高危与极高危组（表2）。上述预后因素主要由接受化疗或化学免疫治疗患者获得，新药或新的治疗策略可能克服或部分克服上述不良预后。

表2 慢性淋巴细胞白血病国际预后指数（CLL-IPI）

注：IGHV：免疫球蛋白重链可变区

3．鉴别诊断：

根据外周血淋巴细胞计数明显升高、典型的淋巴细胞形态及免疫表型特征，大多数CLL患者容易诊断，但尚需与其他疾病，特别是其他B-CLPD相鉴别。根据CLL免疫表型积分系统（CD5+、CD23+、FMC7-、sIgdim、CD22/CD79bdim/-各积1分），CLL积分为4~5分，其他B-CLPD为0~2分。积分≤3分的患者需要结合淋巴结、脾脏、骨髓组织细胞学及遗传学、分子生物学检查等进行鉴别诊断（特别是套细胞淋巴瘤），具体参照《B细胞慢性淋巴增殖性疾病诊断与鉴别诊断中国专家共识（2018年版）》（中华血液学杂志，2018年第5期）。

治疗

（一）治疗指征

不是所有CLL都需要治疗，具备以下至少1项时开始治疗。

1．进行性骨髓衰竭的证据：表现为血红蛋白和（或）血小板进行性减少。

2．巨脾（如左肋缘下>6 cm）或进行性或有症状的脾肿大。

3．巨块型淋巴结肿大（如最长直径>10 cm）或进行性或有症状的淋巴结肿大。

4．进行性淋巴细胞增多，如2个月内淋巴细胞增多>50%，或淋巴细胞倍增时间（LDT）<6个月。当初始淋巴细胞<30×109/L，不能单凭LDT作为治疗指征。

5．外周血淋巴细胞计数>200×109/L，或存在白细胞淤滞症状。

6．自身免疫性溶血性贫血（AIHA）和（或）免疫性血小板减少症（ITP）对皮质类固醇或其他标准治疗反应不佳。

7．至少存在下列一种疾病相关症状：①在前6个月内无明显原因的体重下降≥10%；②严重疲乏（如ECOG体能状态≥2分；不能进行常规活动）；③无感染证据，体温>38.0 ℃，≥2周；④无感染证据，夜间盗汗>1个月。

8．临床试验：符合所参加临床试验的入组条件。

不符合上述治疗指征的患者，每2~6个月随访1次，随访内容包括临床症状及体征，肝、脾、淋巴结肿大情况和血常规等。

（二）治疗前评估

治疗前（包括复发患者治疗前）必须对患者进行全面评估。评估内容包括：①病史和体格检查：特别是淋巴结（包括咽淋巴环和肝脾大小）；②体能状态：ECOG和（或）疾病累积评分表（CIRS）评分；③B症状：盗汗、发热、体重减轻；④血常规：包括白细胞计数及分类、血小板计数、血红蛋白等；⑤血清生化，包括肝肾功能、电解质、LDH、β2-MG等；⑥骨髓活检±涂片：治疗前、疗效评估及鉴别血细胞减少原因时进行，典型病例的诊断、常规随访无需骨髓检查；⑦常规染色体核型分析（CpG寡核苷酸刺激）；⑧HBV检测；⑨FISH检测del（13q）、+12、del（11q）、del（17p），检测TP53和IGHV等基因突变，因TP53等基因的亚克隆突变可能具有预后意义，故在有条件的单位，可开展二代测序检测基因突变，以帮助判断预后和指导治疗。

特殊情况下进行检测：免疫球蛋白定量；网织红细胞计数和直接抗人球蛋白试验（怀疑有溶血时必做）；超声心动图检查（拟采用蒽环类或蒽醌类药物治疗时）；妊娠筛查（育龄期妇女，拟采用放化疗时）；颈、胸、腹、盆腔增强CT检查；PET-CT检查（怀疑Richter转化时）等。

（三）一线治疗选择

根据TP53缺失和（或）突变、年龄及身体状态进行分层治疗。患者的体能状态和实际年龄均为重要的参考因素；治疗前评估患者的CIRS评分和身体适应性极其重要。年轻身体状态良好（包括体力活动尚可、肌酐清除率≥70 ml/min及CIRS≤6分）的患者建议选择一线含嘌呤类似物的化学免疫治疗；其他患者则使用以苯丁酸氮芥为基础的化学免疫治疗、BTK抑制剂伊布替尼或支持治疗等。因CLL目前仍为不可治愈的疾病，鼓励所有患者参加临床试验。

1．无del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：

（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①年龄<65岁：氟达拉滨+环磷酰胺±利妥昔单抗（RTX）（FCR）；②年龄≥65岁：苯达莫司汀±RTX。其他推荐：①氟达拉滨±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX。IGHV基因无突变的患者可以考虑伊布替尼。

（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②伊布替尼。其他推荐：①RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。

2．伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者的治疗方案推荐：

（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①大剂量甲泼尼龙（HDMP）±RTX；②调整的Hyper-CVAD±RTX；③氟达拉滨+环磷酰胺（FC）±RTX；④苯达莫司汀±RTX。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。

（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯丁酸氮芥±RTX；③RTX；④苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX。

3．染色体复杂核型异常建议参照del（17p）/TP53基因突变的治疗方案推荐。

（四）复发、难治患者的治疗选择

定义：复发：患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR），≥6个月后疾病进展（PD）；难治：治疗失败（未获PR）或最后1次化疗后<6个月PD。复发、难治患者的治疗指征、治疗前检查同一线治疗，在选择治疗方案时除考虑患者的年龄、体能状态及遗传学等预后因素外，应同时综合考虑患者既往治疗方案的疗效（包括持续缓解时间）及耐受性等因素。

1．含氟达拉滨方案诱导持续缓解<2~3年或难治患者和（或）伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者：

（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②调整的HyperCVAD±RTX；③FC±RTX；④苯达莫司汀±RTX；⑤来那度胺±RTX；⑥奥沙利铂+氟达拉滨+阿糖胞苷±RTX（OFAR）。如果获得缓解可以考虑行allo-HSCT。

（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①临床试验；②伊布替尼。其他推荐：①HDMP±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③来那度胺±RTX。

2．持续缓解≥2~3年且无del（17p）/TP53基因突变患者：

（1）身体状态良好的患者：优先推荐：①重复一线治疗方案；②伊布替尼。其他推荐：①FC±RTX；②苯达莫司汀±RTX；③HDMP±RTX；④OFAR；⑤来那度胺±RTX。

（2）身体状态欠佳的患者：优先推荐：①伊布替尼；②重复一线治疗方案。其他推荐：①苯丁酸氮芥±RTX；②苯达莫司汀（70 mg/m2）±RTX；③HDMP±RTX；④来那度胺±RTX。

（五）维持治疗

1．一线治疗后维持：

结合微小残留病（MRD）评估和分子遗传学特征进行维持治疗，对于血液中MRD≥10-2或MRD<10-2伴IGHV基因无突变状态或del（17p）/TP53基因突变的患者，可考虑使用来那度胺进行维持治疗。原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。。

2．二线治疗后维持：

取得CR或PR后，使用来那度胺进行维持治疗；原来使用伊布替尼治疗者，持续伊布替尼治疗。

（六）新药治疗与新疗法

欧美国家针对CLL的治疗药物开发获得快速发展，伊布替尼已经在国内上市，在国外上市的药物包括Obinutuzumab、奥法木单抗（Ofatumumab）和艾代拉利司（Idelalisib）、BCL2抑制剂Venetoclax等。此外，CAR-T细胞免疫疗法在临床试验中显示出一定的疗效。

（七）造血干细胞移植

auto-HSCT有可能改善患者的无进展生存（PFS），但并不延长总生存（OS）期，不推荐采用。allo-HSCT目前仍是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要为老年患者，仅少数适合移植，近年来随着小分子靶向药物的使用，allo-HSCT的地位和使用时机有所变化。适应证：①一线治疗难治或持续缓解<2~3年的复发患者或伴del（17p）/TP53基因突变CLL患者；②Richter转化患者。

（八）组织学转化或进展

对于临床上疑有转化的患者，应尽可能进行淋巴结切除活检明确诊断，当无法切除活检时，可行粗针穿刺，结合免疫组化、流式细胞术等辅助检查明确诊断。PET-CT检查可用于指导活检部位（摄取最高部位）。

组织学转化在组织病理学上分为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）与经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）。对于前者，有条件的单位可进行CLL和转化后组织的IGHV基因测序以明确两者是否为同一克隆起源。

组织学进展包括：①加速期CLL：增殖中心扩张或融合（>20倍高倍视野的宽度）且Ki-67>40%或每个增殖中心>2.4个有丝分裂象；②CLL伴幼稚淋巴细胞增多（CLL/PL）：外周血的幼稚淋巴细胞比例增加（>10%~55%）。

治疗前除进行常规CLL治疗前评估外，还需要进行PET-CT检查或增强CT检查。

1．Richter综合征：

对于Richter综合征患者，需根据转化的组织学类型以及是否为克隆相关决定治疗方案。

（1）克隆无关的DLBCL：参照DLBCL进行治疗。

（2）克隆相关的DLBCL或不明克隆起源：可选用R-CHOP、R-DA-EPOCH、R-HyperCVAD（A方案）等方案，如取得缓解，尽可能进行allo-HSCT，否则参照难治复发DLBCL治疗方案。

（3）cHL：参考cHL治疗方案。

2．CLL/PL或加速期CLL：

CLL/PL或加速期CLL不同于Richter综合征，但预后较差，迄今为止最佳的治疗方案尚不明确。临床实践中，参照CLL治疗方案。

（九）支持治疗

1．感染预防：

对于反复感染且IgG<5 g/L的CLL患者，需进行静脉注射丙种球蛋白（IVIG）使IgG≥5 g/L。

2．HBV再激活：

参照《中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识》进行预防和治疗。

3．免疫性血细胞减少：

（1）激素是一线治疗。激素无效的患者可选择行IVIG、RTX、环孢素A及脾切除等治疗。

（2）对于氟达拉滨相关的自身免疫性溶血，应停止使用并避免再次使用。

4．肿瘤溶解综合征（TLS）：

对于TLS发生风险较高的患者，应密切监测相关血液指标（钾、尿酸、钙、磷及LDH等），同时进行充足的水化碱化。

疗效标准

在CLL患者的治疗中应定期进行疗效评估，诱导治疗通常以6个疗程为宜，建议治疗3~4个疗程时进行中期疗效评估，疗效标准见表3。CR：达到表3所有标准，无疾病相关症状；不完全CR（CRi）：除骨髓造血未恢复正常外，其他符合CR标准；PR：至少达到2个A组标准+1个B组标准；疾病稳定（SD）：疾病无进展同时不能达到PR；PD：达到任何1个A组或B组标准；复发：患者达到CR或PR，≥6个月后PD；难治：治疗失败（未获CR或PR）或最后1次化疗后<6个月PD；伴有淋巴细胞增高的PR（PR-L）：B细胞受体（BCR）信号通路的小分子抑制剂如BTK抑制剂伊布替尼和PI3Kδ抑制剂艾代拉利司治疗后出现短暂淋巴细胞增高，淋巴结、脾脏缩小，淋巴细胞增高在最初几周出现，并会持续数月，此时单纯的淋巴细胞增高不作为疾病进展；MRD阴性：多色流式细胞术检测残存白血病细胞<1×10-4。

表3 慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的疗效标准

注：横屏或网络版观看效果更佳

注：ALC：外周血淋巴细胞绝对值；ANC：外周血中性粒细胞绝对值；CR：完全缓解；PR：部分缓解；PR-L：伴有淋巴细胞增高的PR；PD：疾病进展

随访

完成诱导治疗（一般6个疗程）达CR或PR的患者，应该定期进行随访，包括每3个月血细胞计数及肝、脾、淋巴结触诊检查等。应该特别注意免疫性血细胞减少症（AIHA、ITP）、继发恶性肿瘤（包括骨髓增生异常综合征、急性髓系白血病及实体瘤等）的出现。

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委员会成员

（执笔：徐卫、李增军）

（主审：李建勇、邱录贵）

参加指南修订的专家（按姓氏拼音排列）：白海（兰州军区总医院）；白鸥（吉林大学第一医院）；蔡真（浙江大学医学院附属第一医院）；陈洁平（陆军军医大学西南医院）；陈协群（空军军医大学西京医院）；范磊（（南京医科大学第一附属医院）；方美云（大连医科大学附属第一医院）；冯茹（南方医科大学附属南方医院）；高春记（解放军总医院）；侯健（上海交通大学医学院附属仁济医院）；胡建达（福建医科大学附属协和医院）；胡豫（华中科技大学同济医学院附属协和医院）；纪春岩（山东大学齐鲁医院）；黄海雯（苏州大学附属第一医院）；江倩（北京大学人民医院）；江明（新疆医科大学第一附属医院）；金洁（浙江大学医学院附属第一医院）；李菲（南昌大学第一附属医院）；李建勇（南京医科大学第一附属医院）；李军民（上海交通大学医学院附属瑞金医院）；李增军（中国医学科学院血液病医院）；刘霆（四川大学华西医院）；刘卓刚（中国医科大学附属盛京医院）；罗建民（河北医科大学第二医院）；罗军（广西医科大学附属第一医院）；马军（哈尔滨血液肿瘤研究所）；邱录贵（中国医学科学院血液病医院）；任汉云（北京大学第一医院）；汝昆（中国医学科学院血液病医院）；宋永平（河南省肿瘤医院）；孙自敏（安徽省立医院）；王建祥（中国医学科学院血液病医院）；王季石（贵州医科大学第一附属医院）；王欣（山东省立医院）；吴德沛（苏州大学附属第一医院）；徐兵（厦门大学附属第一医院）；徐卫（南京医科大学第一附属医院）；杨林花（山西医科大学第二医院）；杨申淼（北京大学人民医院血液病研究所）；曾庆曙（安徽医科大学第一附属医院）；张广森（中南大学湘雅二医院）；张翼鷟（天津医科大学肿瘤医院）；钟立业（广东省人民医院）；张曦（陆军军医大学新桥医院）；周道斌（中国医学科学院北京协和医院）；周剑峰（华中科技大学同济医学院附属同济医院）；朱尊民（河南省人民医院）

雁渡寒潭

收藏先！再慢慢学习

夜光

谢谢雨丝老师，感觉该病比淋巴瘤预后好。
什么时候能写篇关于maIt？

阳光mingmei

一看到有字母的就像看天书，慢慢消化吧

阳光mingmei

还是收获颇多

吴王氏

先收藏了，慢慢地学习！

走，钓鱼去。

才能活10年?

陈洁

完全看不懂

如烟似雨

这个好像跟2015年版本，在用药上好像有很大的不一样了吧？

lucky33

还需要慢慢消化