本帖最后由 橙色雨丝 于 2018-6-13 13:29 编辑
几乎一半的恶性肿瘤都与p53异常有关，所以，p53一直是研究热点，鼎盛时期分子生物学几乎小一半的论文是关于p53的。不过，这么多年下来重磅的研究成果并不多，到目前为止只有中国曾经搞出过一个针对p53的靶向药物叫做“今又生”，原理是用病毒载体把正常的p53重新导入p53缺失/突变的肿瘤细胞中。然而这个药早已消声匿迹了，当初的喧嚣只为p53的复杂性做了一个昂贵的注解。
到底什么是p53？p53是一种蛋白，人的p53蛋白是由位于染色体17p13.1上的TP53基因编码的，在各种文献中TP53（英文字母大写）和p53（英文字母小写）经常被混用，其实是不正确的，前者是基因，后者是蛋白，只是因为大家都这么做，也就没有人计较了。
p53主要起两个作用：细胞分裂增殖的时候要复制DNA，这个过程经常会出错，p53的第一个作用就是“纠错”，让细胞周期先暂停下来修复错误，修复完成后才允许细胞重新回到分裂的周期中；当错误太多无法修复的时候，p53会诱导细胞凋亡，以避免让带着错误DNA的细胞继续分裂增殖而成为癌细胞。所以说，p53是一个“抑癌基因”。也有人把TP53基因叫做guardian of genome（基因组守护神），因为有它存在，细胞的基因组会保持相对稳定，不大容易发生各种突变，而当TP53本身发生突变的时候，因为纠错机制失灵了，基因组会变得不稳定，各种突变都出来了，包括某些会导致肿瘤细胞耐药的突变。
与淋巴瘤关系最密切的，也是研究最多的，是p53缺失/突变对慢淋的预后及治疗策略的影响。在初治的慢淋患者中，大约有5%-8%存在p53缺失/突变，而在复发难治的慢淋患者中，这个比例会“浓缩”到20%-30%。对于刚确诊的慢淋患者，医生通常要做染色体核型分析和FISH检查，会发现部分患者是17p deletion（17号染色体短臂删除）的患者，这意味着位于这个位置的TP53基因不存在了，但是我们知道人是有一对17号染色体的，少了一个不是还有一个吗？然而，常见的情况是，另一个染色体上的TP53虽然还在，但是却发生了突变，产生的p53蛋白已经不具备原先的功能了，这种p53缺失/突变会使慢淋患者对化疗耐药，即使FCR这样强的方案也无效，只能用可以绕开p53信号通路发挥作用的靶向药例如伊布替尼、Venetoclax等来治疗。
所以，慢淋患者除了FISH之外还要做一个基因测序看看p53是野生型还是突变型。这里解释一下野生型和突变型的区别：人的基因是存在多样性的，否则大家都会长成一个模样。比如说鼻子，有大鼻子、小鼻子，有高鼻梁、塌鼻梁，这就是多样性（野生型），从本质上说鼻子还是鼻子，功能都是一样的，都是用来呼吸的，假如有谁长的鼻孔朝天，那么功能上恐怕就发生了改变，除了呼吸以外还能接雨水，而呼吸的功能因此受到影响，这就是突变型。
最近几年，关于p53的研究逐渐从慢淋扩展到了其它类型的淋巴瘤，包括套细胞淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤。在套细胞淋巴瘤中，p53突变是一个独立的不良预后因素，通常发生于预后很差的母细胞样套细胞淋巴瘤。在弥漫大B细胞淋巴瘤中，情况则更复杂一些，可以大致总结为如下几点：1）在GCB亚型的大B中p53突变是一个独立的预后因素，在Non-GCB亚型大B中，还不能当作一个独立的预后因素来对待；2）在Non-GCB大B中，p53突变+IPI高评分+B症状可以明确的做出预后不良判断；3）在免疫组化中当p53阳性率大于50%的时候，有很大可能存在TP53基因突变；4）TP53基因突变不能与完全耐药划等号；5）对于p53突变的大B在治疗上尚无共识。
目前，p53还不是大B必做的免疫组化项目，有时候做出来阳性率在20%-30%左右，虽然也是不正常，但是具体的临床意义还不明确。野生型的p53蛋白半衰期很短，大约只有二十分钟到三十分钟，而突变型的p53半衰期很长，而且蛋白浓度高，所以正常情况下免疫组化p53应该是阴性或个别阳性。
所以，如果p53强阳性，可以考虑做一个测序。不过，假如测序发现突变，我们目前还不知道该怎么办，还需要很多次的“试错”之后才能找到最佳路径。 | 
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发表于 2018-6-13 10:54:37
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