T细胞淋巴瘤诊疗进展(知识分享)

大福娃

T细胞淋巴瘤诊疗进展
原创 2018-04-03 易平勇 中国医学论坛报今日肿瘤
撰写 | 易平勇 （湖南省肿瘤医院）
编辑 | 狄迪




T细胞淋巴瘤


T 细胞淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤 10%~15%，在我国比例更高。与侵袭性 B 细胞淋巴瘤相比，外周 T 细胞淋巴瘤（PTCL）的预后较差。但间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)采用蒽环类为基础的化疗方案，如 CHOP 方案，其有效率与 弥漫大B细胞淋巴瘤相似。起源于固有免疫系统的 PTCL 好发生于青少年，多为结外受累，好发部位为皮肤和黏膜，而起源于其他免疫系统的 PTCL 则好发于成年人，多为淋巴结受累，占 PTCL 的 2/3 以上。



T细胞淋巴瘤分类和预后进展

2017年 T 细胞淋巴瘤分类无明显变化，还是延用2016年WHO分类。
法国一项研究回顾分析了2010.6至2013.12共42145例淋巴瘤病例，发现T细胞淋巴瘤占7.29%，在T细胞淋巴瘤中各类型比例如下所示：AITL为36.07%,PTCL-NOS（鼻型）为26.89%，间变性淋巴瘤激酶（ALK）＋ALCL占69%，ALK-ALCL占7.66%，NK/TCL占6% 。
一项研究（Anne Segolena）报道，FDG-PET/CT所测定的肿瘤代谢体积(TMTV)在PTCL患者中有显著性的生存预测价值。另一项研究（Anne-Ségolène Cottereau）报道中期PET-CT在PTCL疗效评估中有价值[1]。
Mineui Hong等[2]收集了108例结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL），检测TCR基因重排和免疫组化检测TCR蛋白，发现这些肿瘤主要来源T细胞，仅少部分来源NK细胞，且T系NENKTL主要表达TCR-βF1而不是TCR-CγM1。患者的生存率与细胞来源没有明显关系。这结论与之前所熟知的ENKTL的结论完全不同，之前的结论认为ENKTL主要由NK细胞组成，少量由γδT细胞组成。
Fredrik Ellin等回顾性收集了2001-2016年131例初治的PTCL-NOS患者资料，将淋巴细胞减少定义为淋巴细胞绝对值＜1000/uL，结果显示，42例（32.1%）患者出现淋巴细胞减少，中位淋巴细胞绝对值为1392/uL。单因素分析提示淋巴细胞减少、B症状、ECOG评分、LDH、Ann Arbor分期、IPI评分及PIT与CR，EFS和OS明显相关。多因素分析结果发现淋巴细胞减少是CR、EFS、OS的一个独立预后因素。结论认为，确诊时淋巴细胞减少与PTCL-NOS患者较差预后明显相关。因淋巴细胞绝对值在初始全血计数中容易获得，该项研究显示出很好的临床应用前景，但仍需大样本研究进一步验证该项研究结果[3]。
北欧淋巴瘤研究协会分析了ALK＋成人间变大细胞淋巴瘤的预后，Henrik Cederleuf等收集了122 例(≥18 岁)  ALK＋ ALCL病例 。结果显示与预后有关的因素包括年龄、 ß2-巨球蛋白、男性、贫血、骨髓侵犯·。与预后关系不大的因素包括B症状、大体积、 IPI[4]。
Yuhei Shibata等分析了56例初诊为PTCL-NOS的预后因子，结果显示，高龄、不良PS、升高的LDH、不利的IPI及PIT与总生存（OS）低有关[5]。
组织中EB病毒 RNA（EBER）阳性的 PTCL预后更差，但检测更复杂；血浆 EBV-DNA (pEBVd)检测更方便、结果更稳定；但二者的一致性目前尚不清楚。为此，Bradley M.Haverkos等收集了135例PTCL患者，回顾性分析了这些患者治疗前EBV状态，61例有结果，EBER与pEBVd一致性为80% ，2年OS率 pEBVd＋为26% ，pEBVd-为55% （P=0.04）。结论认为，在PTCL，血浆EBV-DNA检测可以代替组织中EB病毒 RNA检测[6]。
Mattew J等分析了EFS24与PTCL患者后续生存，结果显示，达到EFS24 PTCL患者生存显著优于未能达到EFS24的患者；达EFS24的患者5年生存率达78％，未达EFS24的患者5年生存率仅为11％[7]。
Fredrik Ellin等回顾性分析了603例PTCL，随访1~185月(平均81月)，评价NCCN-IPI在PTCL中的预后价值，结果显示：① 在定位低危和极高危患者有优势；② 在AITL, NCCN-IPI预后意义比IPI 及 PIT差；③ 在 ALK- ALCL中，NCCN-IPI预后意义优于 IPI 及PIT；④ 在PTCL-NOS中，NCCN-IPI预后意义与 IPI 及 PIT类似[8]。
Takeshi Sugio等在2018年ASH报道肿瘤微环境与预后和治疗有关，2年OS率分别为：富B细胞型77.77%、富巨噬细胞型39.3%、其他型55.5%（P=0.02）。富B细胞型对化疗敏感，富巨噬细胞型的程序性死亡受体配体-1（PD-L1）高表达可能对免疫抑制剂敏感[9]。



T细胞淋巴瘤化疗进展

CHOP方案仍然是一线可选方案，二线方案优选靶向药。
在初诊为PTCL-NOS的CHOP或THP-CHOP方案治疗中，Y.Shibata等比较了多柔比星和比柔比星的作用差异。56例PTCL-NOS 患者用 THP-COP（29例）或 CHOP(27例)化疗。结果显示，客观缓解率（ORR）、完全缓解（CR）、3年OS、3年无进展生存（PFS） 在两组间无差异。低危和中低危患者中，THP-COP相对于CHOP有更好的3年OS率 (100%对64%; P< 0.001) 和3年PFS率 (75% 对33%; P< 0.05) ，但是在高中危、高危组患者中无差异。结论认为，THP-COP 在低、低中危患者中优于 CHOP [10]。
北欧研究组发现：在ALK+成人间变大细胞淋巴瘤(ACL＋ALCL)中，CHOP方案中加入依托泊苷可改善预后。HenrikCederleuf等回顾性分析了122例(≥18 岁)  ALK+ ALCL 患者。结果显示，CHOEP方案5年OS率 为78% ,PFS率为 64%。41~65岁的患者选用CHOEP方案有更好OS和PFS 。结论认为，41~65岁的ALK+ALCL患者选择 CHOEP是合理的[11]。
在初诊为PTCL的患者中，Ling Li等报道GDPT方案（吉西他滨，顺铂，泼尼松，沙利度胺）对比CHOP方案的功效和安全性。这是一项前瞻性随机对照临床试验，在2010-2016年收集103例PTCL患者，其中接受GDPT化疗方案的有52例，接受CHOP方案有51例，结果显示，GDPT组的患者2-年PFS率和OS率优于CHOP组(2-年PFS率：57% 对35%; 2-年 OS率：71%对50% , P = 0.0001)。GDPT组的CRR和ORR高于CHOP组 (CRR：52% 对33%, P = 0.044 ；ORR：67%对49%, P = 0.046 ). 结论认为，GDPT是一个有希望的新方案，可作为有潜力的一线化疗来治疗PTCL[12].
J.A.kuzich等回顾性分析了98例PTCL（2005-2014年），一线用化疗方案 CHO（E）P(47%)或HyperCVAD（21%）, 结果显示，与CHO（E）P组相比，HyperCVAD组不能改善反应率和 PFS；HyperCVAD组 OS有改善，但调整年龄、LDH、结外病灶后，无差异。结论认为，不支持PTCL一线用HyperCVAD方案[13].



T细胞淋巴瘤靶向药物进展

PI3K抑制剂- RP6530
RP6530是PI3Kδ/γ双重抑制剂。在2017年ASH大会上美国研究者报道了一项RP6530治疗复发难治T细胞淋巴瘤的Ⅰ期研究结果。19例T细胞淋巴瘤患者，治疗分4个剂量组：200 mg bid,400 mg bid，800 mg bid。MDT确定为空腹使用800 mg 2次/d。结果显示：ORR为36%，另外有6例（43%）患者为疾病稳定（SD）。结论：良好的安全性和有效性结果支持进一步评价RP6530在PTCL患者中的应用。
Pralatrexate（普拉曲沙）
普拉曲沙为一种抗代谢药物，通过减少叶酸载体受体-（RFC-1）选择性进入高增殖细胞，2009年FDA批准用于复发/难治性PTCL。Dai Maruyama等进行了普拉曲沙在日本复发/难治性PTCL患者的I/II期研究，治疗20例患者， ORR为45%，CR达10%，PR达35%[14]。D. Chihara等用单药治疗27例复发/难治性PTCL患者，ORR为41%,CR达23%,中位PFS期为3月。Owen A等用单药治疗83例复发/难治性PTCL患者，中位OS期达到16.6个月。
Forodesine（呋咯地辛）
呋咯地辛是嘌呤核苷酸磷酸化酶抑制剂。Shibayama等人用呋咯地辛治疗41例复发的PTCL患者，结果显示ORR为 24%(10/41，4例达到CR，6例达到PR)，中位PFS期为1.9个月，中位OS期为15.6个月，2年OS率为39%[15]。
Brentuximab-vedotin（BV）
H Miles Prince等开展了一项多中心性、随机的、国际性、开放的用BV 治疗CD-30阳性皮肤T细胞淋巴瘤, 并与内科医生选择其他药物治疗做比较。结果显示，客观缓解至少持续4个月，BV治疗组占56.3%，内科医师选择组占12.5%（P<0·0001）[16]。
Michelle A.Fanale等分析了26例初治CD30＋PTCL患者（CD30＞1%），BV+CHP方案治疗6周期达到CR或PR后，继续BV达10周期，结果显示，随访4.6~66月（平均59.6月），54%患者持续缓解，5年PFS率为52%,5年OS率为80%[17]。
mogamulizumab（莫利珠单抗）
莫利珠单抗是一种人源型抗趋化因子受体4（CCR4）抗体，被用来治疗ATLL，因为大多数ATLL细胞被发现表达CCR4。YounH.Kim等进行了一项Ⅲ期MAVORIC研究，372例CTCL患者按1:1分为Moga组和Vorinostat组，这些患者至少经过一次系统治疗的CTCL(MF，SS)。结果显示：Moga组ORR为28%，Vorinostat组ORR为4.8%，(P<0.0001)。结论认为，在既往接受治疗的皮肤型T细胞淋巴瘤（CTCL）患者中，莫利珠单抗与伏立诺他相比，前者显著改善了PFS[18]。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂
西达本胺
西达本胺是一种选择性口服HDACi，被批准用于治疗复发或难治性PTCL。2017年14届ICML大会上，发布了西达本胺治疗PTCL的最新数据。703例确诊为PTCL并经过一次全身治疗后病情进展或复发的患者被纳入研究，而后使用西达本胺单药或联合化疗。结果显示，462例单药治疗，ORR 为47.0%，疾病控制率（DCR） 为72.7%；241例接受西达本胺联合化疗，ORR 为60.2%, DCR为78.0 %。西达本胺联合化疗较单药在中高危患者中显示出较大的ORR优势，提示西达本胺联合化疗能提高中高危患者的疗效。大多数不良事件为1~2级。结论认为，西达本胺对于复发或难治性PTCL患者具有良好的疗效和安全性。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂
Romidepsin（罗米地辛）
罗米地辛是一种选择性HDAC1和HDAC2抑制剂，2011年被FDA批准用于至少接受1次既往治疗的PTCL患者。
Dai Maruyama等进行了一项I/II期试验以及药代动力学研究，分析了罗米地辛在日本R/R PTCL患者的作用，研究结果显示，罗米地辛有望在日本成为治疗R/R PTCL的关键药物之一[19]。
Andrei Shustov等进行了前瞻性Ⅱ期注册研究，95例60岁以上的老年患者入组。结果显示，在有效率、PFS、OS、毒性反应方面，老年患者与年轻患者无显著区别[20]。
B.Holkova等将硼替佐米和罗米地辛联用，进行治疗慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性白血病、惰性B细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤和皮肤型T细胞淋巴瘤的I期临床研究，结果显示，在PTCL和CTCL患者中未获得客观缓解[21]。
Tipifarnib（替吡法尼）
替吡法尼是法尼基转移酶抑制剂。一项多中心、单臂、开发、Ⅱ期临床研究，纳入复发难治PTCL患者19例（3例AITL、1例ALK-ALCL 、15例PTCL-NOS），3例达到PR（2例AITL、1例PTCL-NOS），3例SD。结论认为，替吡法尼对PTCL有效，特别对AITL和高表达CXCL12效果好[22]。
免疫调节药物---Lenalidomide（来那度胺）
Neha Mehta-Shah等用来那度胺、罗米地辛和卡非佐米三药联用治疗难治或复发T细胞淋巴瘤16 例，其中PTCL-NOS患者7例, AITL患者5例, MF患者2例, MF患者1例,  NK/T细胞淋巴瘤患者1例. 结果显示，11例 TCL可评估反应，ORR为 45.5%，CR 达36.4%，PR达 9%，EFS 为13.6 w[23]。
一项美国研究报道了来那度胺联合CHOEP方案治疗初治PTCL的Ⅰ、Ⅱ期研究结果。研究中对于新诊断的PTCL患者给予标准CHOEP方案联合三种不同剂量来那度胺：10 mg/d、15 mg/d和20 mg/d，第1天至第10天，21 d为1个疗程。完成6个疗程的患者给予来那度胺10 mg/d的维持治疗或造血干细胞移植。Ⅰ期研究显示，来那度胺联合CHOEP方案的血液学毒性超出预期，确定来那度胺的最大耐受剂量为10 mg/d。Ⅱ期评价有效性的研究正在进行中。
CAR-T细胞治疗
CD7-CAR-T细胞、CD5-CAR-NK细胞在体外和动物实验中，有强大的抗肿瘤活性。CD30-CAR-T治疗2例ALCL和7例HL，1例皮肤ALCL无反应，1例系统性ALCL达CR（持续9月）[24]。



T细胞淋巴瘤移植治疗进展

S.I.Park等开展了一项前瞻性多中心临床研究，分析了CR后一线造血干细胞移植在外周T细胞淋巴瘤中的价值。 499例初治PTCL患者，中位随访2.9年（1.9~4.0年）。213例CR，149例未接受HSCT巩固治疗，64例接受HSCT巩固治疗，49例行自体HSCT，15例行异基因HSCT。AITL和PTCL-NOS患者亚组分析显示，HSCT组中位PFS期为57.6个月，NON-HSCT组为25.5个月，有显著差异（P=0.05）。AITL和PTCL-NOS患者HSCT组中位OS均未达到，较non-HSCT组显著延长（P=0.02）。AITL、ALCL和PTCL-NOS在内的PTCL患者进行多因素分析，结果显示，当控制分期和IPI评分，HSCT可以明显提高OS，风险比为0.26（P<0.01）。
湖南省肿瘤医院淋巴瘤血液内科移植资料分析，ASCT用于一线巩固治疗外周T细胞淋巴瘤，结果显示，ASCT一线治疗可提高OS和DFS。
Dai Chihara等报道了240例复发难治的PTCL患者，没做移植的患者5年OS率为10%。进行异基因造血干细胞移植患者5年OS率为52%，进行自体造血干细胞移植的患者5年OS率为32%。
Miriam López-Parra在2017年ASH会上报告了一项多中心回顾性研究，280例 PTCL，176例CR 或CR（ASCT组104例，对照组72例）。结果显示移植可以改善PFS，没能改善OS。
M. B. Pedersen等在 2017ASH会上报道，8例 DUSP22r+  (7例ALK-ALCL和1例 PTCL-NOS)的  5年OS 率达83%。162例DUSP22r-患者（ ALK-ALCL和 PTCL-NOS）中，46例行HDT/ASCT，5年OS率达 45%；115例仅行了诱导化疗，5年OS率为30% (P=0.01)。结论认为，DUSP22r+  ( ALK-ALCL 和PTCL-NOS）不需要造血干细胞移植，造血干细胞移植可改善DUSP22r-患者的预后。


展望未来T细胞淋巴瘤的发展，以下几点值得注意：
1.    根据T细胞淋巴瘤的细胞起源、基因异常、染色体异常和肿瘤微环境，进行精准诊断和预后分层。
2.    个体化治疗：单用化疗、单用靶向药物治疗、CAR-T治疗、不同的靶向药物联合、靶向药物与化疗药物联合和免疫治疗。
3.    开展多中心的临床研究，为提高T细胞淋巴瘤治疗效果提供新的方案。
展望
参考文献：
1 Cottereau AS, Hapdey S,et al . Baseline Total Metabolic Tumor Volume Measured with Fixed or Different Adaptive Thresholding Methods Equally Predicts Outcome in Peripheral T Cell Lymphoma[J].JNuclMed,2017,58(2):276-281.

2 Hong M, Lee T, Young Kang S,et al. Nasal-type NK/T-cell lymphomas are more frequently T rather than NK lineage based on T-cell receptor gene, RNA, and protein studies: lineage does not predict clinical behavior[J]. Modern Pathology,2016,29(5):430-443.
3ByeongSeok Sohn, Jeongseok Kim, Dok Hyun Yoon
,etal.The Absolute Lymphocyte Count Is Associated with the Prognosis in Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma,Not Otherwise Specified[J].Blood,2017,130:2803.
4 Cederleuf H, Bjerregård Pedersen M, Jerkeman M,et al.The addition of etoposide to CHOP is associated with improved outcome in ALK+ adult anaplastic large cell lymphoma: A Nordic Lymphoma Group study[J]. Br J Haematol,2017,178(5):739-746.
5 Shibata Y, Hara T, Kasahara S,et al.CHOP or THP-COP regimens in the treatment of newly diagnosed peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a comparison of doxorubicin and pirarubicin[J].Hematol Oncol,2017,35(2):163-171.
6 Haverkos BM, Huang Y, Gru A,et al.Frequency and clinical correlates of elevated plasma Epstein-Barr virus DNA at diagnosis in peripheral T-cell lymphomas[J].Int J Cancer,2017,140(8):1899-1906.
7Maurer MJ, Ellin F, Srour L, Jerkeman M,et al.International Assessment of Event-Free Survivalat 24 Months and SubsequentSurvival in Peripheral T-Cell Lymphoma[J]. J Clin Oncol,2017,35(36):4019-4026.
8 Fredrik Ellin,Matthew J Maurer,LineSrour,etal.Evaluation of the NCCN-IPI As a Prognostic Tool in PTCL[J].Blood,2017,130:2795.
9 Takeshi Sugio,KMiyawaki,KSasaki,et al. Novel Subtypes Based on Microenvironment Immune Signature Provides Prognostic Stratification and Therapeutic Strategy in Peripheral T-Cell lymphoma [J]. Blood, 2017,130:1453.
10 Shibata Y, Hara T, Kasahara S,et al.CHOP or THP-COP regimens in the treatment of newly diagnosed peripheral T-cell lymphoma, not otherwise specified: a comparison of doxorubicin and pirarubicin[J]. Hematol Oncol. 2017,35(2):163-171.
11 Cederleuf H, Bjerregård Pedersen M, Jerkeman M,et al.
The addition of etoposide to CHOP is associated with improved outcome in ALK+ adult anaplastic large cell lymphoma: A Nordic Lymphoma Group study[J].Br J Haematol. 2017,178(5):739-746.
12 Li L, Duan W, Zhang L, Li X,et al.The efficacy and safety of gemcitabine, cisplatin, prednisone, thalidomide versus CHOP in patients with newly diagnosed peripheral T-cell lymphoma with analysis of biomarkers[J].Br J Haematol. 2017,178(5):772-780.
13 James Anton Kuzich,AndrewPeterHunchison,KennethLim,etal.Prognosis Factors and the impact of Frontline Therapy in Peripheral T-Cell Lymphoma:A Multicenter Australian Study[J].Blood, 2017,130:1524.
14Dai Maruyama,HirokazuNagai,Yoshinobu Maeda et al.Phase I/II study of pralatrexate in Japanese patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma[J].Cancer Science,2017,108(10):2061-2068.

15 Hirohiko Shibayama, Kensei Tobinai, Kunihiro Tsukasaki,
,etal.Updated Report of a Phase I/II Multicenter Study of Forodesine,a Purine Nucleoside Phosphorylase Inhibitor,in Japanese Patients with Peripheral T-Cell Lymphoma[J]. Blood,2017,130:4075.
16 H Miles Prince,Youn H Kim,Steven M Horwitz et al.Brentuximabvedotin or physician's choice in CD30-positive cutaneous T-cell lymphoma (ALCANZA): an international, open-label, randomised, phase 3, multicentre trial[J]. The Lancet.2017,390:533-534.
17 Michelle A.fanale,StevenM.Horwitz,AndresForere-Torres,etal.Five-Year Survival Results:FrontlineBrentuximabVedotin in Combination with CHP in Patients with CD30-Expressing Peripheral T-Cell Lymphoma[J].Blood,2017,130:2790.
18 YounH.Kim,MartineBagot,Lauren Pinter-Brown, et al.Anti-CCR4 Monoclonal Antibody, Mogamulizumab, Demonstrates Significant Improvement in PFS Compared to Vorinostat in Patients with Previously Treated Cutaneous T-Cell Lymphoma (CTCL): Results from the Phase III MAVORIC Study[J].Blood,2017,130:817.
19 Dai Maruyama,KenseiTobinai,Michinori Ogura ,et al.Romidepsin in Japanese patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: a phase I/II and pharmacokinetics study[J]. International Journal of Hematology,2017, 106(5):655–665.
20 Andrei Shustov,BertrandCoiffier,StevenHorwitz,etal.Romidepsin is effective and well tolerated in order patients with peripheral T-cell lymphoma:analysis of two phase II trials[J].Leukemia&Lymphoma,2017,58(10):2335-2341.
21 Beata Holkova,VictorYazbeck,MaciejKmieciak,etal.A phase 1 study of bortezomib and romidepsin in patients with chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma, indolent B-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphoma, or cutaneous T-cell lymphoma[J].Leukemia&Lymphoma,2017,58(6):1349-1357.
22 Thomas E Witzig,LubomirSokol,etal.The CXCL12/CXCR4 Pathway As a Potential Target of Tipifarnib:Preliminary Results from an Open-Label,Phase II Study in Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma[J].Blood,2017,130:2788.
23 Neha Mehta-Shah, Alison
J Moskowitz, Matthew Lunning,etal.A Phase Ib/IIa Trial of the Combination of Romidepsin,Lenalidomide and Carfilzomib in in Patients with Relapsed/Refractory Lymphoma Shows Complete Responses in Relapsed and Refractory T-Cell Lymphomas[J]. Blood,2016,128:2991.
24 K Pinz,HLiu,MGolightly,etal.Preclinical targeting of human T-cell malignancies using CD4-specific chimeric antigen receptor (CAR)-engineered T cells[J].Leukemia2016, 30:701-707.