慢性淋巴细胞白血病诊疗进展(知识分享)

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慢性淋巴细胞白血病诊疗进展 | 淋巴瘤专家共识2018（第5部分）
原创 2018-04-17 李增军 邱录贵 中国医学论坛报今日肿瘤
撰写 | 李增军 邱录贵 （中国医学科学院血液病医院）
编辑 | 狄迪


慢性淋巴细胞白血病
回顾2017年慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗进展，可以分为两方面：① 随着第一代BTKi治疗CLL研究的增多和随访时间的延长，传统药物时代CLL治疗的困境获得了较好的解决，CLL治疗全面进入新药时代；② 其他新药也获得较好效果，新药的联合治疗成为研究主流。另外，伊布替尼在中国上市，中国CLL诊治指南修改，中国CLL工作组成立，则是国内CLL的大事件。


传统治疗中的困境被以伊布替尼为代表的新药解决，CLL治疗进入新药时代

传统药物治疗时代，CLL取得的成绩及存在的问题  CLL作为欧美国家最常见的成人白血病类型，在传统免疫化疗时代，以FCR（氟达拉滨＋环磷酰胺＋利妥昔单抗）方案为代表的联合方案已经取得了巨大成绩，尤其对于年轻、体质较好、没有TP53异常(包括del(17q)和/或TP53突变)的患者，取得了90%左右的客观缓解率(ORR)和45%的完全缓解率（CRR），无进展生存（PFS）在5年左右。对于FISH检测到的12号三体和del(11q)的患者也获得了较好疗效，尤其是IgHV突变型患者。
但传统免疫化疗时代存在以下三方面的问题：① 遗传学高风险患者，尤其TP53异常患者疗效差。既往FCR方案虽然反应率尚可，但PFS仅仅18月左右，显然是不够的；② 复发难治患者疗效差：对于复发患者，尤其应用过FCR样免疫化疗后短期（2~3年内）复发患者及原发难治患者，可选择的治疗方案较少，效果不佳，其中30%~50%存在TP53异常；③ 老年、体质差、不能应用FCR样免疫化疗患者，疗效差。而这部分患者占CLL患者的多数。这些患者首选治疗为苯丁酸氮芥＋CD20单抗（国内只有利妥昔单抗），反应率在60%~70%，但PFS仅2年左右。
CLL治疗中的这些问题，在新药之前，曾尝试应用CD52单抗、大剂量甲泼尼松龙及干细胞移植等方式解决，但这些方案或者疗效不满意，或者风险大，获益人群少，因而一直没有得到很好解决。
BTK抑制剂（BTKi）为代表的新药，一定程度上解决了以上三个困境  以BTKi为代表的新药，靶向B细胞受体途径（BCR）中的关键激酶BTK，在CLL中获得了较好疗效。
第一代BTKi伊布替尼的临床试验，已经完成了4年以上的中位随访，对于del(11q)和IgHV未突变型患者，目前资料显示可以完全克服其不良预后。对于TP53异常患者也获得了极佳的疗效，虽然较无TP53异常患者差，但统计学差异并不显著。尤其对于复发难治CLL患者，与既往的其他方案比较，其患者获益更明显。对于老年体弱患者的一线（和二线）治疗均显著优于苯丁酸氮芥和CD20单抗。同时由于其毒副作用少，口服用药方便，正成为CLL治疗的首选。因此，传统治疗时代的三大困境，由于BTKi的应用，疗效获得了极大的改善。根据美国NCCN指南，以伊布替尼为代表的新药，不仅成为复发患者、初治TP53异常患者的首选治疗，而且对于初治无TP53异常的老年和年轻患者，也成为首选治疗方案之一。
另外，新一代的BTKi以及bcl-2抑制剂尽管纳入研究的病例数还较少，或随访时间还较短，但初步结果看疗效和安全性均令人鼓舞，甚至有可能优于伊布替尼。可以说，CLL治疗已经全面进入新药时代。


伊布替尼在中国上市，CLL指南修订，中国CLL工作组成立

2017年，第一代BTKi伊布替尼在中国上市，使中国CLL患者可以方便的获得该药治疗，尤其是遗传学高危和多数复发难治患者的首选治疗。尽管该药目前价格昂贵，但相信随着新一代BTKi及bcl-2抑制剂的研发上市，其价格会逐渐降至多数患者能接受的水平。
也正是由于CLL治疗中的这些进展，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、中华医学会血液学分会和中国慢性淋巴细胞白血病工作组组织相关专家对《中国慢性淋巴细胞白血病／小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南》在2015年版的基础上进行了修订，在治疗方面，伊布替尼为代表的新药成为重点推荐。中国慢性淋巴细胞白血病工作组也在中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会下正式成立，这一专病工作组的建立，必将对我国CLL的准确诊断、规范化治疗乃至基础研究发挥积极的推动作用。


其他新药研发在国内外高歌猛进

新一代BTKi  伊布替尼的成功，促进了靶向BTK的其他小分子抑制剂的开发。如国外CP-196（acalabrutinib）,ONO/GS-4059,国内百济神州的BGB-3111等，体外研究显示它们具有更高的药物靶向选择性，更低的有效药物浓度，因此在临床上有可能获得更好的疗效和安全性。初步临床研究结果也已经显示，在维持90%左右有效率的情况下，新一代BTKi导致房颤和血小板下降的毒副作用明显减少。国外acalabrutinib已经先后在欧洲和美国上市，国内百济神州的BGB-3111也已经完成2期临床试验的招募，初步结果更加令人鼓舞，相信会在1~2年内上市。
Bcl-2抑制剂  与新一代BTKi不同，bcl-2抑制剂（venetoclax）选择的是bcl-2这一靶点，对于TP53异常患者可获得更佳疗效，对于BTKi耐药或不能耐受的患者，仍然部分有效，因此为这些高危、难治患者，提供了更多选择。目前也已经被美国FDA批准，成为复发难治或TP53异常患者的治疗选择。
新药联合治疗成为研究重点  BTKi和bcl-2抑制剂在高危、复发、难治CLL中的ORR疗效虽然可高达90%左右，但单独应用CRR较低，能到达微小残留病（MRD）阴性的比例更低，其药物机制也决定了其只是抑制肿瘤细胞生长，而不能“斩草除根”，一旦停药就很快进展。因此目前需要持续治疗。
如何将目前新药与其他药物联合，一方面提高CRR和MRD阴性率，另一方面希望能达到某种程度的疗效后可以实现停药。这种联合包括新药与传统治疗药物的联合，也包括BTKi和bcl-2抑制剂的联合。如2017年14届国际淋巴瘤会议（卢加诺）报道的BAG研究，将苯达莫司汀、ABT199（即ventoclax）和GA101（新一代人源化CD20单抗）联合，在初治CLL中获得100%的有效率，其中MRD阴性率高达91%。而此前他们的BIG（苯达莫司汀、伊布替尼和GA101）研究也疗效卓越。在2017年美国血液学年会（ASH）上，MURANO研究报道了中期研究结果，显示ventoclax与利妥昔单抗联合的VR方案，显著由于BR方案。而伊布替尼与ventoclax联合的方案，对于复发难治CLL，治疗12月时获得了100%的ORR，80%的CRR，和40%的骨髓MRD阴性率，均是以前难以企及的效果，该研究也入选Best of ASH。
另外，对于年轻初治CLL患者，FCR仍是一线治疗选择，如果联合伊布替尼能否锦上添花？2017ASH有两项报道，均显示可达到100%的ORR，CRR和MRD阴性率也较FCR明显提高。未来对于MRD持续阴性2年以上患者，探讨停止伊布替尼治疗。

展望
CLL的治疗近几年可谓日新月异，不断有新的研究结果出现，NCCN指南也不断更新。展望2018年及此后几年，CLL治疗中有几个方面值得关注。
1. 新一代BTKi在体外研究中已经显示了更好的靶点选择性和更好的抑制率，在CLL临床治疗实践中，能否较伊布替尼有更出色的疗效和/或安全性的表现呢？目前尚无头对头的试验结果，但部分试验已经启动入组，我们拭目以待；
2. bcl-2抑制剂在CLL能否有更佳表现？尤其对于TP53异常的高危患者；
3. 年轻、无TP53异常的初治CLL患者，FCR既往疗效已经比较满意，新药能否取代FCR成为一线治疗?目前已经有伊布替尼联合利妥昔单抗（IR）对比FCR的临床试验完成入组，结果值得期待。另外，伊布替尼联合FCR的研究长期结果如何，仍需继续关注；
4. 对于老年无高危因素的初治CLL患者，伊布替尼等新药与传统的苯丁酸氮芥联合CD20单抗相比，是否具有绝对优势，目前尚没有头对头研究，也是需要回答的问题。

总之，CLL治疗仍然是国际研究热点，如何更好的联合治疗可能是今后关注的重点，包括新药与新药之间、新药与传统化疗药物和CD20单抗之间的联合。这种联合不仅考量短期的疗效，更应立足长远，考虑到复发之后的可选择性。另外，如何针对不同年龄、体质和危险度分组的患者（在我国还包括不同经济状况的患者），选择最合适的一线治疗和二线治疗，也是对临床医生的考验。