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几乎所有人都知道，弥漫大B细胞淋巴瘤如果通过免疫组化来进行分类的话，可以分为生发中心亚型（GCB）和非生发中心亚型（Non-GCB）两类。其中，GCB的预后是相对较好的，Non-GCB是相对较差的。
但是，在临床实践中，事情远远没有这么简单。首先，大约有多少比例是GCB，多少比例是Non-GCB呢？在西方国家，这个比例大约是50:50，甚至GCB的比Non-GCB的还略多一点，可能是因为西方国家滤泡性淋巴瘤的发病率较高，其中有不少人最初诊断为GCB亚型的弥漫大B，复发后才发现原来是滤泡，大B是滤泡转化过来的。而在东亚国家，这个比例大约是1:7，绝大多数是Non-GCB，不敢说这是非常准确的一个统计数字，但是大致不差。韩国人做过一项这方面的临床研究，看到这个结果后也觉得非常惊讶，于是又找来中国和日本的相关研究，发现总体来说Non-GCB的比例远远高于GCB，也许是人种原因，也许是其它原因，目前我们无从得知。
其次，GCB一定比Non-GCB的预后好吗？那也未必，GCB当中有相对于Non-GCB更高的“双重打击”的比例，当你看到ki67高达90%，又是GCB的时候，会非常担心这是极其难治的“双重打击”淋巴瘤。当然，Non-GCB当中的“双重表达”也没有比“双重打击”好太多。一边是虎穴，另一边是狼窝，哪个都很要命。
第三，从本质上说，通过免疫组化得来的这种分型，其实并没有能够真正准确的提供预后判断的依据。所有关于GCB和Non-GCB预后对比的数据，来源于通过基因表达谱（GEP）做出的分型，通过GEP，我们可以准确的把弥漫大B细胞淋巴瘤分成三种类型：GCB，ABC和不可分型的第三类，只有在基因表达这个层面下做出的分型，我们才可以比较有把握的说GCB比ABC要好治一些，比如说前者5年生存率大约是75%，后者只有40%，而根据Han’s模型得出的、以免疫组化为基础的分型，可靠性实在不是很高，我们并不能做出这样的预测。
但是，即使现在就普及GEP这种费时费力的检测手段，我们仍然无法回答两个问题：第一，不管是什么亚型，为什么总是有人对化疗敏感而有人对化疗不敏感？第二，能不能事先找出这些预计对化疗不敏感的人，在治疗手段上做一些改变？
前几天，新英格兰医学期刊（NEJM）上刊登的一篇研究报告部分回答了这两个问题。研究人员通过多个基因测序平台，对弥漫大B细胞淋巴瘤在基因突变和基因表达方面进行了分析，提出了这样一个建议，那就是根据基因突变与表达的不同可以将弥漫大B细胞淋巴瘤分成以下四个亚型：
第一：MCD亚型，同时存在MYD88L265P和CD79B基因突变； 第二：BN2亚型，存在NOTCH2 基因突变和BCL6融合基因； 第三：N1亚型，存在NOTCH1基因突变； 第四：EZB亚型，同时存在EZH2基因突变和BCL2易位；
其中，MCD和N1基本上都是ABC，EZB基本上都是GCB，BN2则是ABC、GCB以及不可分型的第三类皆有。这种划分的意义在于，根据这项临床研究，我们有较大的把握说，BN2和EZB的患者对常规化疗，例如R-CHOP方案的应答良好，而MCD和N1总体上不好。假如有一位患者，初步的分型是ABC亚型，即活化B细胞亚型，那么，我们最初判断他的预后是不太好的，但是，如果通过基因测序发现他是BN2，就可以对原先的判断做一个修正，情况也许不像预先想的那么差，对化疗敏感的可能性很大。而对于那些MCD和N1的患者，较大可能对化疗不敏感，有必要提前就想办法，而不是等到化疗无效后才疼头该如何治疗。比如说，对于MCD亚型，MYD88突变提示有可能在化疗中结合伊布替尼能够扭转这种不良预后，所以有必要尽快通过临床试验证实这个假设，从而让伊布替尼+化疗成为这部分患者的常规初治方案。而针对NOTCH1突变的靶向药目前还未上市，将来上市后也可以考虑在一线中用于N1的患者。
目前，已经有人将NEJM上的这篇文章称为是弥漫大B细胞淋巴瘤历史上的一个里程碑事件。我个人觉得这个话说的还是略早，还需要更多的数据来支持其中的一些论断，特别是在治疗方面，确实还没有足够的证据表明加入任何一种靶向药物或者改变治疗策略能够抵消基因层面上的不良预后因素。这个问题，还有待进一步的研究。
NEJM的文章摘要附后。
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发表于 2018-4-15 10:36:39
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发表于 2018-4-15 16:10:07
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