美国临床医生是如何按照规范进行治疗堪称一丝不苟，而相对于国内的一些治疗乱象

六日

编译：月下荷花 来源：肿瘤资讯

这是美国梅奥诊所Bisneto教授撰写的CME内容，可以检验你的相关知识储备，并有详细解说告诉你为什么要这样选择治疗，远较单纯阅读指南来的更生动，印象更深刻。



病例1

44岁男性2年前诊断IIIB经典型霍奇金淋巴瘤（cHL），初始2周期阿霉素+博莱霉素+长春碱+达卡巴嗪（ABVD），中期PET-CT显示治疗反应良好，继续4周期ABVD，治疗结束后PET-CT达CR。3个月后患者再次出现盗汗，PET-CT见胸部多个淋巴结异常高摄取。活检证实cHL复发，予异环磷酰胺+卡泊+依托泊苷（ICE）挽救性治疗，2周期后PET-CT证实再获CR，行高剂量化疗（HDT）后自体干细胞移植（ASCT），ASCT后30天PET-CT显示CR。

问题１接下来最恰当的治疗是什么？

A.第二次ASCT

B.BV维持治疗

C.来那度胺维持治疗

D.无需治疗，随访



答案及分析：B

高剂量化疗后ASCT是复发难治cHL标准治疗的一部分，前瞻性研究证实较传统化疗可增加PFS，＞50%的敏感患者可长期缓解，HDT/ASCT后结局不良相关因素包括原发难治、一线治疗缓解时间＜12个月，复发时为结外或进展期疾病，移植前挽救治疗耐药，HDT有残留病变。

BV是CD30单抗与微管抑制剂加合物，2期研究中102例HDT/ASCT后复发cHL，ORR达75%，因此FDA批准BV用于cHL。AETHERA研究中具风险因素（原发难治、一线治疗缓解时间＜12个月，结外复发）的复发难治cHL经HDT/ASCT 后BV维持治疗，BV组PFS优于安慰剂，分别为42.9和24.1个月，安慰剂组多数患者疾病进展后BV治疗，所以中期分析时二组OS无差别。

双次HDT/ASCT治疗复发难治cHL只有非随机研究，H96研究中245例患者按照危险分层，不良组（原发难治或＞1个风险因素）采用双次移植，中危组（1个风险因素）接受单次HDT/ASCT。中位随访10.3年，中危和高危10年OS为70%和47%。S0410也评估了双次移植的有效性，早期结果显示首批招募的98例患者2年PFS和OS为63%和91%。

双次移植较单次移植增加治疗相关毒性，但缺少头对头比较。由于数据有限且其它挽救治疗有效性不断增加，双次移植应仅用于高危风险患者（如H96所示），优先推荐用于临床研究。本例患者仅有一项风险因素，挽救性治疗后PET-CT评估CR，所以并不适用双次ASCT。

小型非随机研究报道雷那度胺治疗cHL有效，但无研究涉及HL HDT/ASCT后雷那度胺巩固或维持治疗，因此该患不适合雷那度胺，应考虑BV维持治疗，可改善PFS。

病例1继续

BV维持治疗1.8 mg/kg，每3周，计划16周期，4周期后出现1级无痛性感觉神经病，尽管BV延迟使用和剂量减少，神经病持续加重，14周期后达3级。15周期前PET-CT评估仍处于无病状态，延迟BV待神经病症状改善后再次治疗，治疗后症状再次出现。

问题2接下来最恰当的治疗是什么？

A.半量BV共15个周期

B.加用加巴喷汀，BV剂量减半

C.加用普瑞巴林，BV剂量减半

D.停用BV，随访

答案及分析：D

FDA批准BV用于复发难治HD治疗的研究中，42%患者发生感觉神经病，AETHERA研究中56%，多数为轻度，但严重程度倾向于累加，外周运动神经病发生率较低，中位发生时间13.7周，3级时需停用BV，症状改善后重新使用时需减量。剂量调整后神经病仍呈进展时应停用，因外周神经病停用BV的患者达23%，多数患者停用后症状改善或消失，中位缓解时间23.4周。

目前无数据支持加巴喷汀和普瑞巴林治疗BV诱导的非痛性感觉神经病，该患此时继续BV治疗可能导致不可逆神经病，致生活质量受损。虽然经减量症状仍不能达可接受水平，最佳办法是停用BV治疗。

病例1继续

BV停用后，神经病症状逐渐改善，6个月时症状完全恢复，PET-CT随访无疾病存在证据。随访6个月后PET-CT发现双侧肺门区淋巴结摄取活性增加，但患者无症状，实验室检查基本正常，CREA2.2mg/dL稳定。

问题3接下来最恰当的治疗是什么？

A.再次BV治疗

B.吉西他滨+卡铂+地塞米松三线治疗

C.纳武单抗或派姆单抗的免疫节点治疗

D.肺门淋巴结活检

答案及分析：D

PET-CT阳性结果需要证实，因为该检查敏感性高，特异性低，因其假阳性率高，对已缓解患者行常规PET-CT随访并无优势。高达80%HL复发时伴有症状，而无症状单纯影像学或实验室提示复发者只有37%。研究显示常规PET-CT阳性预测值22%，因此组织病理学证实复发非常重要。

PET-CT假阳性结果的可能包括继发肿瘤、淋巴结疾病、结节病、胸腺增生和其它类型淋巴瘤。在没有新数据支持下，活检评估可疑病变后才能决定下一步治疗方案。



病例1继续

患者接受了纵膈淋巴结活检，提示cHL复发，再分期疾病仅局限于胸腔，一般状态良好。地塞米松+高剂量阿糖胞苷+顺铂（DHAP）三线治疗，2周期后因肾功不全和3级血液学毒性停用，再评估时PET-CT显示疾病轻微时展，ECOG评分1，血红蛋白9.7g/dL，肌酐2.2mg/dL，稳定，患者倾向于继续治疗。

问题4此时治疗推荐是什么？

A.无继续治疗适应症，继续最佳支持治疗

B.重新BV治疗

C.纳武单抗或派姆单抗治疗

D.AlloSCT，减低剂量预处理

答案及分析：C

纳武单抗或派姆单抗均是针对PD-1受体的单克隆抗体，通过阻滞PD-1受体和其配体相互作用，增加T细胞介导的抗肿瘤免疫，二药均获批治疗至少经过3线治疗的复发难治cHL。

纳武单抗于2016年5月17日批准治疗HDT/ASCT和移植后BV进展的复发难治cHL，源于Checkmate039和Checkmate205研究，103例复发难治cHL纳武单抗3mg/kg，每2周，ORR达65%，7%获CR，中位反应时间8.7个月，治疗耐受性良好，最常见AEs是疲劳、输注反应和皮疹。

派姆单抗于2017年3月14日批准治疗至少经过3线治疗的复发难治cHL，源于2期研究Keynote087，210例患者接受派姆单抗200mg，每3周，ORR为69%，CR为22.4%，最常见AEs是发热、咳嗽、疲劳，治疗耐受良好，该药还获批治疗儿童cHL。

虽然BV也获批治疗HDT/ASCT进展的复发难治cHL，但对该患并不是最佳选择，因患者曾在移植后暴露于此药，并发生了神经病。

HDT/ASCT失败的部分患者行异体干细胞移植可持续缓解，而且由于供者选择、支持治疗和预处理方案的进展，长期结果不断改善，荟萃分析显示无复发生存30%。不过供者匹配性和非复发死亡仍是该治疗广泛应用的主要屏障，目前仅限于高度选择患者。该患一般状态处于临界且肾功不全，不适合异基因干细胞移植。

该患疾病仍处于活动期，一般状态尚可，并有意于继续治疗，因此给予PD-1阻滞治疗是合理选择，目前只进行最佳支持治疗为时尚早。

六日

病例2

一名67岁女性，诊断IIIA cHL，伴中度慢性阻塞性肺病（COPD）和高血压。一线ABVD治疗2周期后PET-CT证实左肺门和左腋下淋巴结摄取增加，活检证实为难治性cHL。ICE挽救性治疗，第2周期出现中性粒细胞减少性发热和败血症，致身体状态下降，ECOG为3。PET-CT评估疾病稳定，患者状态很差，不适合HDT/ASCT。

问题5下一步的最佳治疗是什么？

A.单纯随访，每3个月一次PET-CT检查

B.转诊放疗，讨论残留病放疗

C.DHAP化疗

D.单药吉西他滨姑息性化疗

答案及分析:B

该患为原发难治cHL，经2线化疗仍未获治疗反应，因并发症和身体状态不适合HDT+ASCT，因ICE治疗毒性反应很大，其它挽救性治疗如DHAP也极有可能产生不可接受毒性，DHAP对适合HDT/ASCT巩固时可考虑。

该患治疗目标是争取缓解，从而转化为长期疾病控制，如果可以耐受该患的活动性疾病仍需治疗。鉴于患者一般状态和机体功能下降，尝试放疗控制疾病是合理选择，可免除全身治疗毒性，促进机体恢复。单药吉西他滨对复发难治cHL虽有活性，但不能产生持续治疗反应，虽耐受良好，但因血液学毒性对该患最好避免使用。

放疗通常用于全身治疗的辅助治疗，最常用于ASCT前仍有残留病变或大包块移植后或未获完全反应者，较少单独用于挽救性治疗复发难治cHL，不过回顾性研究显示有局部控制作用，小部分患者可获长期疾病控制。综合所有因素，放疗对该患可能是最合理的选择。

病例2继续

患者接受了左肺门和左腋下放疗，耐受良好，血液学指标和身体功能改善，ECOG为2。放疗后6周PET-CT重新分期显示放疗区域病情缓解，但后腹膜新发高摄取区，提示疾病可能进展，活检证实为cHL。

问题6下一步的治疗是什么？

A.BV治疗

B.派姆单抗治疗

C.纳武单抗治疗

D.单药吉西他滨治疗

答案及分析:A

该患原发难治，且不适合HDT/ASCT，疾病进展需要治疗。目前无头对头研究指导此类患者治疗，药物选择应依据毒性反应、患者特征和喜好、可能的治疗反应以及是否为获批药物。

派姆单抗和纳武单抗均批治疗复发难治cHL，纳武单抗适应症限于HDT/ASCT和移植后BV失败者，派姆单抗限于难治疾病或3线治疗后复发者。因此二药虽均有可能具有治疗活性，但此时开始治疗属超说明书用药。

BV获FDA批准治疗HDT/ASCT失败或至少2线治疗失败且不适合移植者，源于一项多国2期研究，102例患者的ORR为75%，CR为34%，中位随访1.5年后30%仍处于缓解。

单药吉西他滨（通常1000-1200 mg/m2第1、8、15，每28天）对复发难治cHL有治疗活性，ORRs波动于22%-43%，主要是血液学毒性，耐受性通常良好，但如果无移植配合，治疗反应多为一过性，中位反应时间大约6个月。因此如果有药物活性高于吉西他滨 ，应将其保留至姑息症状时使用。考虑到该患疾病进展且不适合HDT/ASCT，给予BV治疗。

病例2继续

患者接受BV 3mg/kg，每3周，2周期后PR，5周期后PET-CT为CR，药物毒性反应不大，只有1级感觉神经病和1度中性粒细胞减少，通过药物剂量调整而缓解。身体功能状态稳定，完成了16周期治疗。疾病稳定18个月后活检证实双侧肺门复发，但无症状。

问题7此时推荐患者进行何种治疗？

A.再次BV治疗

B.派姆单抗治疗

C.纳武单抗治疗

D.纳武单抗联合BV治疗

答案及分析：B

BV治疗缓解后再次复发，此时已经过3线治疗，接下来适合PD-1阻滞治疗，目前尚无头对头比较纳武单抗与派姆单抗，二者的治疗活性和毒性反应看起来相当，选择时需考虑适应症，纳武单抗用于HDT/ASCT和移植后BV失败者，派姆单抗限于难治疾病或3线治疗后复发者。因此患者派姆单抗治疗更合乎适应症。

该患者16周期BV治疗，18个月缓解持续时间，重新BV治疗的安全性和有效性并不清楚，因此再次BV治疗仅限于临床研究。靶向药物与免疫节点抑制剂联合治疗正在研究中，目前至少有6项纳武单抗联合BV的研究正在招募中。由于缺少安全性与有效性数据，该联合治疗目前仅限于临床研究。

病例2继续

患者接受派姆单抗200 mg，每3周治疗，3周期后自觉良好，一过性转氨酶升高，无需药物减量。PET-CT见肿瘤大小增加50%，但摄取并不增加，无新损害发生，由于担心疾病进展，拟行CT引导下活检，但因邻近血管经皮活检并不适合，拟行纵膈镜检查，因患者COPD病史而担心并发症。

问题8下一步应如何处理？

A.暂停派姆单抗，行纵膈镜检查

B.停用派姆单抗，改用纳武单抗

C.停用派姆单抗，改用单一细胞毒药物治疗

D.继续派姆单抗治疗，4-12周时重复PET-CT检查

E.停用派姆单抗，改为最佳支持治疗

答案及分析：D

该患肿瘤负荷增加，但无新发损害，临床也无病情恶化征象，此种治疗反应模式符合新提出的LYRIC反应标准IR1。免疫治疗反应常常不同于传统细胞毒药物的反应标准，因此LYRIC引入了IRs，并归纳为3种类型（表1）。

该患PET-CT是治疗后9周进行，符合IR1标准，代表3种情况，包括免疫治疗延迟反应、免疫细胞浸润形成假进展和真正进展。部分患者如果误认为疾病进展而过早停用将导致治疗失败。

IR1时最适合重复活检，特别是临床研究时，但如果活检并不安全或可行时，短期观察后重复影像学检查是合理选择，尤其是无临床恶化征象时。该患临床稳定，且纵膈活检具潜在风险，因此继续派姆单抗治疗后复查PET-CT是更合理选择。

表1 LYRIC的IR分类

六日

病例2继续

派姆单抗继续治疗，12周后PET-CT显示病灶缩小，摄取活性符合PR表现，继续派姆单抗治疗，12周后第三次PET-CT检查符合完全代谢反应。第12周期治疗后的1周患者慢性咳嗽加重，无痰或发热，家庭医生考虑为COPD加重，给予阿奇霉素治疗。

第13周期治疗前患者报告无呼吸困难加重，双肺听诊广泛干罗音，较前无显著变化，静息指脉氧89%，接近基线水平，生命体征平稳。肺CT检查排除肺栓塞，可见肺气肿改变和毛玻璃改变散布于下肺。

问题9此时何为最恰当的处理？

A.继续派姆单抗，并予广谱口服抗菌素

B.继续派姆单抗，并予广谱口服抗菌素和短程口服糖皮质激素

C.停用派姆单抗，予短程口服糖皮质激素

D.停用派姆单抗，予广谱口服抗菌素，支气管镜灌洗除外感染

答案及分析:D

免疫节点阻滞通常耐受良好，但具有独特毒性反应，称为免疫相关副反应（irAEs），肺炎即为其一，常常进展迅速，如不能及时发现处理，结果可能是灾难性的。

肺炎发生率大约2%-12%，免疫节点阻滞相关肺炎表现多样，通常隐匿发作，有研究显示所有患者的CT上均可见毛玻璃样改变，65%患者影像学表现符合隐匿性机化性肺炎（COP）。最常见症状是咳嗽和呼吸困难，发作时间为0.5－11.5个月。

免疫节点阻滞相关肺炎治疗第一步是停用免疫调节剂，对中重度疾病可能还需侵袭性检查以排除感染、疾病复发累及肺或其它可致肺炎的疾病。因为诊断仍是排除性的，因此应考虑给予抗生素，经验性全身糖皮质激素也是必需的，尤其对症状快速进展者。关于最优糖皮质激素类型、剂量、持续时间目前尚无共识，但多数为80-100 mg强的松，其后逐渐减量。再次进行可疑药物治疗也是可以的，但必需高度个体化。

该患派姆单抗治疗时出现进行性肺部症状，必需考虑PD-1阻滞相关肺炎，需鉴别的诊断包括COPD加重、肺栓塞和治疗相关肺炎。因此暂时停用派姆单抗、启用抗菌素是合理的，下气道灌洗获取微生物学标本是合理检查。患者症状仅为轻度，糖皮质激素并不适合，但需密切观察，症状加重时糖皮质激素治疗以防止迅速恶化。

小测验

问题1:一名IIIBcHL患者一线ABVD治疗后复发，ICE挽救治疗获CR，随后接受HDT+ASCT。随访PET-CT显示完全缓解。该患接下来最恰当的处理是什么？

A.行第二次ASCT

B.BV进行维持治疗

C.雷那度胺维持治疗

D.无其它治疗，随访

问题2:该患采用BV治疗，后因神经病而停用，6个月后纵膈淋巴结活检证实cHL复发，给予DHAP治疗，但肾功恶化并出现3级血液学毒性。PET-CT见纵膈疾病为活动性，ECOG评分１，患者有意愿继续治疗，接下来该如何选择？

A.最佳支持治疗

B.重新BV治疗

C.纳武单抗或派姆单抗治疗

D.ASCT，减低强度预处理

问题3:67岁女性为原发难治cHL，2线治疗后仍未获治疗反应，并发症和机体功能状态不适合ASCT，接下来该如何处理？

A.BV治疗

B.派姆单抗治疗

C.纳武单抗治疗

D.单药吉西他滨治疗

答案：问题1 :B 问题2 :C 问题3 :A

评论：

虽然后线治疗的许多药物国内并未上市，但从文章中你可以窥见美国临床医生是如何按照规范进行治疗，堪称一丝不苟，而相对于国内的一些治疗乱象，值得我们学习。

参考文献

http://www.medscape.org/viewarticle/88081

醉柳阁

想问下，吃环玸素会导致神经痛吗，我停疗一年半了，皮下脂膜炎t,一直吃环玸素维持，近半年来背部，前胸疼痛，骚痒疼的那种，现在都不敢穿衣服，

六日

醉柳阁 发表于 2018-1-11 16:41
想问下，吃环玸素会导致神经痛吗，我停疗一年半了，皮下脂膜炎t,一直吃环玸素维持，近半年来背部，前胸疼痛 ...

环孢菌素？为啥不用环磷酰胺呢？

六日

醉柳阁 发表于 2018-1-11 16:41
想问下，吃环玸素会导致神经痛吗，我停疗一年半了，皮下脂膜炎t,一直吃环玸素维持，近半年来背部，前胸疼痛 ...

1957年合成的，其中文别名是P-[N,N-双(beta-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物，这个可以忽略不记。

CTX的作用机制
CTX是细胞周期非特异性药物，可干扰DNA及RNA功能，尤以对前者的影响更大，它与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对细胞周期中的S期作用最明显。



CTX是已知的最强的烷化剂类免疫抑制剂，作用强而持久，其本身并无烷化作用和细胞毒化作用，经机体吸收后在肝中代谢产生具有活性的代谢产物而发挥作用。
CTX对T、B细胞均有抑制作用，对B细胞的抑制比T细胞强。CTX可以有效抑制B细胞活性和自身抗体的形成，而对T细胞作用则比较复杂。
据研究，CTX对免疫系统的影响是同剂量相关的，较大剂量下可导致免疫系统的损伤，如诱导淋巴细胞核损伤，代谢功能受抑,增殖受抑，B细胞比T细胞对CTX更敏感。小剂量的CTX具有免疫增强效应，它可抑制T细胞封闭因子，降低Ts细胞活性使T细胞充分发挥免疫作用。但是，CTX对肿瘤细胞和正常细胞的选择性不高，人体生长较快的组织如骨髓、淋巴组织、胃肠粘膜、毛囊等均可受到抑制，降低机体免疫力。激素在疾病急性期起着“化腐朽为神奇的功效”治疗，但是激素既不能长期使用，也不能预防复发，因此就需要选择其它的免疫抑制剂作为后续治疗。，还有硫唑嘌呤、环孢菌素、他克莫司（FK506）、霉酚酸酯、雷帕霉素、米托蒽醌等等减少激素的使用，最大程度上减少激素所带来的副作用

ymx1989

第一个病例真是醉了，移植前缓解，移植后又用CD30维持，居然复发。。。。。

醉柳阁

六日 发表于 2018-1-11 17:08
环孢菌素？为啥不用环磷酰胺呢？

就是环孢素，吃了之后感觉神经不好了，双腿麻木，走路不稳，背前胸骚痒疼