滤泡性淋巴瘤治疗进展

长期随访证实维持治疗疗效

 

在2010年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了PRIMA研究随访25个月的结果，显示对初治高肿瘤负荷的滤泡性淋巴瘤（FL）患者，在接受免疫化疗获缓解后，利妥昔单抗维持治疗2年可显著改善患者的无进展生存率（PFS，82%对66%，P<0.0001）。最近召开的美国血液学学会（ASH）年会公布了PRIMA研究最新随访36个月的结果，再次证实利妥昔单抗2年维持治疗使FL患者的进展风险降低了45%（PFS：74.9%对57.6%，HR=0.55，P<0.0001）（ASH摘要号1788），至下一次抗肿瘤治疗或化疗的时间也显著延长。

 

亚组分析显示，对于不同年龄、性别、滤泡性淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分、诱导治疗方案、诱导治疗后缓解率的患者，使用利妥昔单抗维持治疗均可获益。亚组间比较可见老年、男性和较高FLIPI评分与PFS较低相关。在治疗方面，R-CVP方案诱导化疗和诱导治疗后观察与较差的PFS相关。同时公布的BCCA研究结果显示，与单纯R-CVP方案治疗相比，R-CVP诱导化疗后用利妥昔单抗维持治疗可取得很好的疗效（ASH摘要号1803），提示利妥昔单抗维持治疗的获益可能与诱导化疗方案无关。在ASCO上公布的结果显示，维持治疗组和观察组获得PR的患者转为CR/CRu的比例分别为44%和30%，最新随访36个月结果显示这一比例接近52%和30%（图1）。进一步的随访将提供总生存（OS）方面的数据。

 

最常见的不良事件为感染，在维持治疗组和观察组分别为39%对24%，3或4级不良反应维持治疗组略高，24%对17%。

 

总的来说，利妥昔单抗一线维持治疗的PFS获益经过更长时间的随访进一步证实，有效的保护和延长了诱导治疗的疗效，且安全性良好。欧盟已经批准利妥昔单抗维持治疗用于诱导治疗有效的FL患者。因此，在一线免疫化疗有效的FL患者中都可以考虑利妥昔单抗维持治疗。

 

复发或无症状FL患者利妥昔单抗同样有效

 

维持治疗临床实践探索

 

治疗方案探索

 

利妥昔单抗维持治疗FL患者已显示较好的疗效，但最佳的维持治疗疗程尚不清楚。SAKK 35/03研究对利妥昔单抗维持治疗的疗程进行了探索（ASH摘要号1802）。研究中位随访22.7个月的安全性数据曾公布在2009 ASCO上，显示利妥昔单抗维持治疗超过2年时，3或4级不良事件发生率仍较低，延长治疗疗程是可行的。目前中位长期随访3.2年的数据显示，在165例患者中，3级不良事件28例，4级不良事件6例，3或4级感染7例，3或4级中性粒细胞减少症6例，IgG水平降低24例，5例患者出现了继发性肿瘤。

 

165例患者随机分为短期维持治疗组（82例）和长期维持治疗组（最长5年，83例），在长期维持治疗组的83例患者中，2例分别在16个月和42个月因毒副反应而中断治疗，1例在20个月时因继发性乳腺癌中断治疗。1例患者随机分组后4个月时因肠梗阻和继发性腹膜炎死亡，考虑与维持治疗无关。63例患者维持治疗超过2年，其中48例（76%）维持治疗超过3年，2例患者完成了5年的维持治疗。研究提示利妥昔单抗维持治疗超过2年是可行的，并有较好的耐受性，3或4级中性粒细胞减少症和感染的发生率较低，中断治疗比例不高。目前没有明显证据显示维持治疗超过2年会增加毒性作用，对延长维持治疗患者的常规随访是必要的。

 

在临床实践中，对于利妥昔单抗的输注速度可能不同。MAXIMA研究比较了临床标准输注或快速输注的安全性（ASH摘要号3945）。28.8个月的随访显示，在标准速度输注和快速输注之间没有明显的耐受性差异，输注相关的不良事件发生率很低。

 

预后预测

 

PRIMA研究中部分患者在开始阶段、中期和诱导治疗后进行疗效评估时，接受了PET-CT检查。一项研究根据诱导治疗后PET检测结果（阳性或阴性）对患者的预后进行了分析（ASH摘要号855）。结果显示PET检查结果与传统疗效评价方法显著相关，在2个治疗组中，传统疗效评估方法和PET检测结果都是PFS的预测因素。但传统疗效评估方法的预测作用仅限于未完全缓解的患者，在获得PR或CR/CRu患者之间预后没有显著差别。

 

COX多变量分析显示，诱导治疗后PET检查阳性、R-CVP诱导化疗、基线β2微球蛋白（β2M）≥3 mg/dl与PFS更低相关，而传统的PR和FLIPI不能有效预测PFS。诱导治疗后，在观察组，PET检测阳性患者3年PFS较PET检测阴性患者低（27%对69%，HR=3.1，P=0.005）。在维持治疗组，PET检测阳性或阴性患者之间3年PFS无显著差别（56%对81%，HR=2.2，P=0.18）

 

因此，传统疗效评价方法和PET检测都是PFS的预测因子，但PET检测较传统疗效评估方法具有更强的预测价值。利妥昔单抗维持治疗显著降低了PET阳性的不良预后影响。值得注意的是诱导治疗后PET阴性患者具有更好的总体预后水平，但这并不意味这些患者不会从利妥昔单抗维持治疗中获益。

 

成本效益分析

 

一项英国国民健康服务体系前瞻性研究（ASH摘要号3833）根据PRIMA研究的数据进行了成本效益分析。该研究建立了一个连续状态模型，将患者分为4种状态：一线维持治疗无进展生存；二线维持治疗无进展生存；疾病进展；死亡。对每种状态的预期生存时间加权来评价生存质量和估计质量校正生存年（QALYS）。成本根据利妥昔单抗维持治疗平均剂量、进展后的治疗、控制3或4级不良事件的费用计算。根据这一模型，一线利妥昔单抗维持治疗组平均OS为10.31个月，观察组为9.05个月，相差1.27个月，相当于1.17个QALYS，很大程度是源于患者无进展生存时间延长。与观察组相比，维持治疗组费用虽然增加14129英镑，但与二线维持治疗相比却节省198英镑，与疾病进展时支持治疗的费用相比更便宜了906英镑。

 

利妥昔单抗一线维持治疗增量成本效益比为每获得1年的QALYS花费约为14712~15983英镑，能较好的控制在英国国民健康服务体系估算的支付意愿30000英镑阈值的范围内。利妥昔单抗维持治疗FL具有较好的成本效益比，支持利妥昔单抗为基础的化疗和维持治疗FL患者的整体治疗选择。

 

以往的荟萃分析已显示出复发或耐药FL患者可以从利妥昔单抗维持治疗中获益，经过更长时间的随访和纳入更新的研究（包括PRIMA研究），利妥昔单抗维持治疗的益处再次得到证实（ASH摘要号1798），这种获益不受一线或复发、诱导治疗方案不同的影响。

 

对于无症状晚期FL患者，以往由于化疗效果较差，倾向于采用姑息治疗的策略，观察等待至出现明显症状时再给予治疗。利妥昔单抗治疗FL显示出很好的疗效和安全性，因此一项研究观察了无症状晚期FL患者，使用利妥昔单抗初始治疗能否改善患者预后（ASH摘要号6）。研究计划入组360例Ⅱ~Ⅳ期FL患者（1、2或3a级），随机分为观察等待组（A组）、利妥昔单抗单药治疗组（375 mg/m2每周给药，疗程4周）（B组）和利妥昔单抗单药治疗后续维持治疗组（C组）。结果显示使用利妥昔单抗诱导治疗和维持治疗显著改善患者的缓解率（25个月时A、B、C组的总缓解率分别为12%对54%对85%），并且显著延长了至需要新治疗的时间和PFS（3年PFS：33%对60%对81%，图2）。

 

该研究的主要研究者，英国伦敦大学学院的阿尔德希纳（Ardeshna）教授认为，无症状FL患者采用利妥昔单抗初始治疗可显著延缓需要其他治疗方法的时间。虽然对于这部分患者使用传统化疗治疗的价值还有争议，但利妥昔单抗单药诱导和维持治疗对于无症状FL患者显示出很好的保护作用，这可能改变了对于新诊断的无症状FL的治疗方法，期待前瞻性研究的进一步证实。

 

一项多中心、随机Ⅲ期临床研究，NHL 2-2003研究比较了利妥昔单抗联合苯达莫司汀（R-B方案）或氟达拉滨（R-F方案）治疗复发性FL、其他惰性非霍奇金淋巴瘤（NHL）或套细胞淋巴瘤（MCL）的疗效和安全性。结果显示（ASH摘要号856），与R-F方案相比，R-B方案显著延长了PFS时间和提高了缓解率（中位PFS：30个月对11个月，HR=0.51，P<0.0001）。R-B组总缓解率和完全缓解率也更高，但在OS方面二组没有显著差异。在安全性方面两种治疗方案之间无显著差异。这些结果支持了对于复发、惰性NHL或MCL使用利妥昔单抗为基础的诱导和维持治疗，而且R-B方案提供了一个新的诱导治疗选择。[3620301]

 

(北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 朱军)