【专家说】黄慧强主任讲解套细胞淋巴瘤的诊断与治疗

套细胞淋巴瘤刚刚好是有惰性的特点，又有侵袭性淋巴瘤的生物学行为。从显微镜来看，它很像老人家生的这种淋巴瘤而且大部分长得都挺慢的，细胞还比较惰性。没有套细胞淋巴瘤的诊断之前，在欧洲大家认为它就是惰性淋巴瘤，后来慢慢有分类新的一些诊断技术以后，发现它是不一样的，它跟惰性淋巴瘤最大的不一样是它的中位生存期，它三年以后50%要复发，这是它的特点，这就是侵袭性的特点。所以，套细胞淋巴瘤刚好是介乎于惰性淋巴瘤和侵袭性淋巴瘤中间的一个情况。有少数情况，比如说套细胞淋巴瘤母细胞化，像白血病一样改变的时候，长得非常快，那只是少数，总体而言特别是年龄大的病人，它还是惰性的色彩比较浓重一点。所以，很多时候还是惰性和侵袭性兼顾来治疗，这样效果会比较好，毒性相对会比较容易控制。

回答应该是可以的。无论得了早期的（但早期比例不是太高），还是晚期的，实际上我们看到是有一部分病人可以断根的。早期的病人我们从国外的研究来看，MCL2方案后再移植，自体移植完再上美罗华来维持，远期生存率超过三分之二，可以达到像弥漫大B一样，到了三年以后不会不断的再复发，生存曲线走向平直，会稳定下来。这种情况在美罗华时代之前，在其他新药到来之前是看不到的。所以，这样来看早期的病人长期生存，我们通俗来讲就是根治是有希望的，只是说有一定的比例。但复发之后，这个比例就偏低了，甚至是非常低，而且由选择的药物和病人的状态等很多因素决定。总体来讲，是有一部分病人可以长期的无病生存，换句话说是可以根治的。

淋巴瘤的诊断我们有两个方面，一个是定性，它是什么性质的肿瘤，因为淋巴瘤很复杂，套细胞是八十多种亚型当中的一种；还有一个是定量，就是肿瘤范围有多大，是早期还是晚期。这两个没有弄清楚之前我一般不建议开始治疗。我们一定要把定性、定量弄好接下来才可以治疗，这样才比较精准，才比较到位。

病理的话，从基础来讲还是建议用切取病理，不要穿刺，穿刺细胞太少看不清楚。免疫组化还是最标准、最常用的方法，有点古老，但它还是基本的，每个病人都要做，还要做详细，比如说Cyclin D1、SOX11、CD20、CD5等。在我们中国的指南，在CSCO淋巴瘤联盟的指南里面有明确的界定，中国的病理大夫都懂都知道，我们一定要做完整。

当然，我们有新的方法，分子生物的方法能不能用？用当然好，我们加上分子生物的一些方法可以使定性更加精准，亚型更加明确。比如说MYD88、CD79B这些，对我们未来的治疗会很有帮助。当然，我们在基因检测的时候得到的信息太多，有些是指导我们的未来，很多信息可能暂时用不上，因为基因检测不便宜，有条件的我们去做，没有条件没有做的话，也不要太沮丧。我们目前的治疗方法还是根据过往很多免疫组化的东西来界定的，效果还是肯定的。病理常规的免疫组化加上基因的检测当然是比较好的一个组合。

定量就是分期，CT、磁共振是基本的套路，每个病人一定要做，B超特殊的病人要做，比如说有胸积液的时候，更高的要求还是认为PET-CT会有帮忙，它能够看到代谢，看得更精准，能看到更小的病灶。所以，有条件的病人我们会要求把PET-CT也做上。在治疗前、治疗中、治疗后，多次的话对我们的判断会有帮助，我们有这样的一个建议。

当然，有一些病人会出现骨髓的侵犯，常规的骨穿我们一定会做的，但有些人会建议做骨髓活检甚至做流式，这些都是根据情况需要来做，涂片是至少的。当然病理做上去会更好一些，骨髓病理在小点医院做出来还是有点困难的，但大的医院是没有问题的。

我们尽量争取把这些项目做上去，应该是比较科学和比较到位的。

套细胞淋巴瘤太少见，在中国（各淋巴瘤亚型占比中）只有百分之三点几，国外会稍微高一点。所以，整个积累的过程是比较慢的，我们很多的方法来自于弥漫大B，甚至来自于滤泡淋巴瘤。我们的治疗是年轻和年老分开，年轻的可能目标更高，希望能根治长期无病生存，年老的也争取这个目标，但是可能更多的要求是希望在毒性能够耐受的情况下实现长期的无病生存。

年轻病人的一线治疗，CD20单抗是要的，连上一个化疗，相对比较强一点的化疗，比如说含有阿拉西、含有蒽环类的方案用得最多，这些方案可以根据医生的习惯来治疗使用。治疗到一定程度比如说六个疗程CR以后，还是要建议做自体移植巩固，巩固结束以后最好还建议做美罗华来维持两年，这是最传统的。当然，这些方法治疗后还是有少数病人，百分之三四十的病人会复发，但从以往的历史来看这已经是创造历史了。

老年人的话，我们的方案会相对弱一点，比如说RCHOP（美罗华+CHOP），就是一个常用的方案，做完以后，如果没有条件做移植我们直接做CD20单抗维持。但这样维持的话大部分病人可能还要复发，我们希望有新的药物不断地加进去来提高疗效。

一线治疗，最基本的要求就是用CD20单抗加化疗叫免疫化疗作为我们的基本选择，无论年龄大小。

这个问题非常好，淋巴瘤治疗要不要CR？年轻人的目标是要断根，那肯定要考虑CR，不能CR的话很难转化为长期的无病生存，可能根治就比较困难了。一个方案不能CR，我们希望第二个方案也能治疗到CR，这是我们努力的方法。但老年人如果每个人都要达到CR，困难大一些，因为方案没有那么强，接近CR维持控制住后，用别的药物加进去控制，也是不错的选择。

最近几年最大的进步和对我们很大的鼓励就来自于靶向治疗陆陆续续的出现。最早的杨森的万珂，它比一般的化疗效果好一些，虽然相对效果不是很优秀，但确实是有效的药物。来那度胺也是一样，是有效的。沙利度胺老一点的药也是有效的。但最近最大的进步就是伊布替尼，伊布替尼不得不讲的，因为它又有效，而且国外的一些研究中，我们看到它在复发的病人里还有百分之七十多的有效率，百分之五十多的完全的缓解，而且完全缓解单药可以维持两年有效，这一点在化疗时代根本见不到，免疫化疗也做不到这样的情况。多种靶向治疗的选择，目前我们都在做临床研究进行比较，从现有的很多资料来看，伊布替尼有效的维持时间是最长的，毒性也是最低的。

你会问我怎么选择会好一点？广义上讲这些药物都可以选择，根据病人的经济状态各方面的一些特点都可以用。但是在疗效和安全性上，从欧洲和美国的指南来看，伊布替尼这几年慢慢排到第一位去了，这是它药物的特点和优势决定的。当然，我并不认为其他药就没有效了，其实伊布替尼治疗没有效的病人别的靶向药物也可以用。但医生会选择疗效和毒性最优的药物作为首选，特别是对于套细胞这种老年人更常见的疾病，我们都是倾向的，从国外来看倾向是比较明显的。

别的药物我们也会考虑进去，比如说在复发的病人里面我们有多种药物的联合，伊布替尼跟来那度胺联合，跟其他化疗药苯达莫司汀的联合，是一个方向，但是我要提醒的是这些药物联合起来毒性变化很大，目前来说经验还是比较少的。应用到这些病人的时候，我们一定要根据病人的特点，如果身体很差暂时还是单药就足够了。有些病人复发多少线了用上伊布替尼还是可以全部消掉。所以我自己的话会首选单药，单药有点问题了我再来加，首先单药，再来联合。用联合也可以，但要注意免疫抑制，因为这几个药可能都有免疫抑制，一定要严密监控治疗的不良反应。

假如我们按照指南来走的话，标准治疗RCHOP后维持两年，一旦复发，中间任何时间复发，我们就可以用伊布替尼，年轻人也是一复发就可以用了，所以时间点就是复发。

但是这个药不复发也是有效的，目前的惯性选择是在一线复发以后来用。因为很安全，一般会选择用到它无效，再复发了我们就换成其他的药物。

现在由于这个药物的疗效和安全性，大家都在往前推，希望能够推到一线去。我个人认为未来伊布替尼在一线的话，在套细胞淋巴瘤，应该有它相当高的位置。我们还要实践，从全职医生角度我们应该去证明它，目前国外都是紧锣密鼓在做这方面的研究，我非常期待这个结果最后的报道。

淋巴瘤的评估手段大同小异，我认为跟弥漫大B没有什么差别，CT、磁共振是基本的，PET-CT加上去会有帮助的。人家说微小残留病灶用来检查骨髓行不行？当然好。但是在淋巴瘤的病人单纯骨髓（缓解）是不解决问题的，因为我们很多病人除非是白血病这种类型的病人可能是单纯性骨髓侵犯，往往还有很多淋巴结的侵犯。所以，这个时候我们一定是骨髓结合PET-CT综合来评估最后肿瘤消散的速度。

这个间隔也是两个疗程左右，最多不超过三个疗程，大概是两个月左右的时间来评估一次会比较合理，也不会太多，也不会太少。

PET-CT其实是很安全的，我们看到有些病友家属很担心说PET-CT会带来辐射，其实这种辐射是很轻微的，是可以忽略不计的，在强烈化疗面前这种毒性其实是很轻的，我们不要过多的担心而影响了有效的评价。

由于很多新方法的不断涌现，我们对病人的未来还是比较有信心的。即使没有新药我们看到一部分病人已经长期无病生存了，特别是早期的病人、身体好的病人、相对比较年轻的病人、能够坚持规范治疗的病人，我们看到已经有一部分病人根治。当然，我们重点肯定是要对付那些难治的病人，伊布替尼、来那度胺加进去以后我们看到疗效又有部分提高了。我们看到异基因移植，看到有些CART的药加进去，都很好地提高了疗效，目前都有研究在不断的探索。总体来讲，未来我们会看到疗效会慢慢地再进步的提高。

刚才已经讲到的伊布替尼是最明显的，甚至我们想用到一线去，现在正在努力。有一部分病人中，我们已经看到无化疗的方案在套细胞淋巴瘤里面都有可能OK的这种苗头，目前做的一些临床研究来看，无化疗的方案都可以达到比较好的疗效，这是在探索的方向。当然套细胞淋巴瘤还有Bcl-2抑制剂ABT199、PI3K抑制剂等等，这些可能都会有效，但是这些都还太早，目前还在观察，目前我们还要积累一定的经验到底它的价值有多大。理论上讲是肯定有帮助的，但是对哪些人有帮助，帮助有多大，我们一定要通过具体病人的治疗结果来看。

总体来讲，套细胞淋巴瘤的未来比我们想象的要好，因为新药很多首先获批都在套细胞淋巴瘤。