【专家说】美国MD安德森肿瘤中心王鲁华教授：伊布替尼与套淋 ... ...

伊布替尼批准以后，对套细胞淋巴瘤起到了一个革命性的变化。在伊布替尼之前，有些药，比如说，硼替佐米，反应率30%左右，来那度胺反应率在25%左右，这些都是无化疗的治疗，但是它们的效用很低。伊布替尼的反应率是68%，这个可与联合的化疗媲美，原先是以化疗为主的。现在伊布替尼，首先用于复发，而且越早用越好。大家要记住，好的药要早用，千万别把好的药拿到最后去用，那样就晚了。为什么呢？早用药有三个好处，第一，早用药的时候，它的效用比平时要高，你如果是二三线治疗，它可能是68%左右反应率，如果是初治复发以后马上就用伊布替尼，它的反应率到70—80%左右。你看，它的疗效比较好。第二就是，早用的时候，它产生的效用时间延续非常长，这也是很重要的。还有一个，就是不但是效用高，延续的时间比较长，而且副作用比较小。所以说，好的药物，使用越早越好。现在有很多clinical trial（临床试验），已经把伊布替尼从复发的时候开使用于初发的病人。当然这些clinical trial（临床试验），有用于年轻人的，像我做的窗口试验；还有针对老年人的有一个试验叫做SHINE，这个SHINE是个全球性的，当然我们中国也在我的努力之下，有很多的医学院和医院参加了这项研究。这项研究出来了以后，如果三期临床的结果是正的，是肯定的，那么我们会把整个的全球的首发的治疗完全地改变，伊布替尼将会用于老年初发的套细胞淋巴瘤里边。也就是说，套细胞淋巴瘤的初治病人，不管是老年和年轻的，现在都处于临床试验阶段。当然，我们有些病人，他说我不想等着你这个临床试验结束了以后再用。这个事你可以跟你的大夫商量后，只要你把这个药搞到，有临床试验发表过，照着这个临床试验发表的去做，这是很多人都这么做的。套细胞淋巴瘤，它没有标准化治疗，什么是标准化呢？我认为达到最好的效果，就是最好的标准化。我的学术观点是，初发治疗是最重要的治疗，初发的治疗一定要尽量地打一个歼灭战，要把所有的肿瘤打到完全缓解。如果没有打到缓解，一定要用尽所有的手段，打到完全缓解，这是很重要的一个理念。所以说我总是用最好的手段。尤其是在咱们中国，有好多的用RCHOP therapy（治疗方法），这个完全反应率在40%左右。如果你初次治疗六个月以后，你还有残存病灶，那你这个疗效肯定不会时间太长，所以说我建议用无化疗治疗，比如说是伊布替尼之类的，要把这个残存的病灶打掉，打到完全缓解。

只要是这个病人没有非常厉害的心脏疾病，比如说心衰，心肌梗塞，六个月之内的心肌梗塞，没有控制过的房颤，这是一个绝对禁忌症。第二个，病人现在有active infection（进行性感染），他现在正在咳嗽，有肺炎，有发烧，有真菌或者细菌发烧，这个绝对不能用。第三个，这个病人正在出血，他有颅内的损伤，或者是鼻孔出血，就是说病人正在进行性的出血的时候，不能用这个药。当然还有一类，就是药物与药物之间的反应，这个大家要从网上查到，网上都有，要避开这些。主要是这四个方面。

但是我在美国，我用的伊布替尼非常非常的多，我用伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、华氏巨球蛋白血症，我用得非常的多。但是，有绝对禁忌的非常非常的少见。我跟大家分享这个，咱们伊布替尼是一个神奇的药物，虽然大家有点生疏，可能有点担心，但是一旦开始用了以后，你的知识会飞速地增长，很快就会觉得这个药非常好用。

伊布替尼的效果怎么评判呢？现在的评判就是说，用疗效评价Lugano 分类（2014）PET-CT扫描，二至三个月之后开始评估，如果达到了完全缓解，就不用做那么多扫描了。

一个药的单药，它永远不如联合治疗的疗效来得好。但联合治疗有的时候必须要用科学的方法，循序渐进地把这个毒性和疗效，慢慢地展现出来。你比如说，我做过的联合试验，就是CD20单抗，与伊布替尼联合的，从单药的68%的反应率，达到88%。这个，广大的病友还有同事，可以在The Lancet.com，2015年底、2016年初发表的那篇文章，在《柳叶刀》上，大家可以看一下。这是一个。还有一个联合试验，伊布替尼跟BCL2的抑制剂venetoclax，这两个的联合也非常的有效。联合起来的方案非常非常的多。你比如说CD20单抗、伊布替尼加上来那度胺，也有这个联合试验。当然还有PI3KInhibitor，联合的方案层出不穷。所以说有这么一个主打的伊布替尼这么一个药，联合任何其它的试验，只要是毒性能够很好地研究出来，它的疗效99%是增加的。所以说，这就是为什么，我们淋巴瘤的工作者，现在处于一个最好的时代，一个药它带来的联合试验是非常的神奇的。但是如果好几个药加在一起联合起来，它的那个联合的方案会很多很多。所以说给病人提供了很多的机会。

我在2012年的时候，提出了一个概念，这概念用英文说是compartmental shift phenomena，就是说伊布替尼可以抑制那些黏连的因子，比如说CXCR4，伊布替尼能够把这些compartmental shift syndrome describethe ability of Ibrutinib which can drive the cells from tumor compartment into the peripheral blood, the tumor compartment include myeloid ,spleen and lymphnod messes of lymphoma.，整个我给大家翻译一下，就是伊布替尼它可以通过抑制黏连的这些因子，把这个淋巴瘤的细胞，从原先它的生长环境，比如说有的在骨髓里边，有的是在脾里边，有的是在淋巴结里边，伊布替尼可以把它转入，把这些细胞赶到外周血液循环里头。不管是在套细胞淋巴瘤，还是在CLL（慢性淋巴细胞白血病），这些compartmental shift非常非常的多见，而且有很多很多的文章专门研究了，描述了它的机制。大家不要惊慌，在套细胞淋巴瘤里，大约30—50%的人，会出现这个症状。外周血的淋巴细胞的升高，大约在三到四个星期出现，延续的时间一般不超过三到四个月，这的确是伊布替尼开始工作的一个标志。

咱们淋巴瘤的进展，远远地，不光在治疗方面，尤其是在它的基础研究方面，我们已经通过很大量的测序，发现了很多的重要的基因的突变，这些重要的基因怎么去想办法把它抑制住，好的基因让它发挥更好的作用，坏的基因把它抑制住，这个正在如火如荼地产生。以后的临床试验，不光是以药物为主了，有的时候是以基因测序发现的基因突变为导的临床试验，很快就会到来。这个是通过科学的手段，把治疗的优化最大化。比如说科学的诊断就是说在吃药之前，我就知道你这病人对这药的反应率是高还是低，如果反应高就吃，反应不高就用另外一个药。这样，我们就通过科学的手段，又把60%、70%的反应率提高到95%以上。

还有一个重要的问题，大家知道飞机没有雷达，你不知道飞机在哪里，我们现在用的这些传统的手段，就是CT扫描，PET-CT扫描，这些只能看到肉眼能看到的肿瘤。我们现在用的这个MRD残存病灶的检测技术，现在飞速地发展，以至于到了最后，也就是在三到五年的时间，从一滴血里就能检测出一些肿瘤细胞。这个不光是对预后有关系，对病人复发的提早发现有关，还可以指导我们的治疗。因为这些可以看出哪些克隆首先出现，出现的时候，它的细胞比那个形成肉眼看到肿瘤的时候少得多，当这个细胞非常少的时候，就很容易治疗，也不用大剂量地治疗，副作用比较小，还比较容易治疗。

再往前推十年到二十年以后，我们大数据产生了以后，我们可以在肿瘤形成肉眼看到之前，就能把这个细胞检测出来，消灭它们于未然之中，这都是将来科技进展的方向，所以说跟大家分享一下。