【专家说】周剑峰主任讲解华氏巨球/淋巴浆

淋巴浆，实际上是属于成熟的惰性小B细胞淋巴瘤的一种，实际上它呢跟华氏巨球，实际上关系就是，淋巴浆的范围要更大一些，但是淋巴浆当中的大部分实际上是华氏巨球，华氏巨球主要是表示IgM是阳性。淋巴浆当中，还有一部分IgG的，那是比较少见的。都是来源于带有浆细胞分化的这些病理白细胞，它发生了淋巴瘤恶性转变，最后导致这一种淋巴瘤。

治疗方法应该是相似的，因为都是来源于带浆细胞分化的这些惰性的小B细胞淋巴瘤，它的治疗方法应该是类似的。

华氏巨球蛋白血症一个最常见的表现，除了有淋巴瘤其他一些共性的表现之外，比如说外周血出现一些异常的淋巴细胞，从骨髓里面也可以发现这些淋巴细胞，这些淋巴细胞表现为浆细胞和浆样淋巴细胞，又可以发现这些单克隆的小淋巴细胞。那么在临床表现上面讲，一个是贫血，贫血还是可能比较突出的，有的病人还会表现为全血细胞的减少。还有一些情况最突出的表现，就是M蛋白血症引起的各种各样的表现，最突出的表现是神经痛，有一些异常的感觉，包括神经痛这些表现。

首先第一个表现，我们这个时候如果外周血出现M蛋白，在很多地方有可能会当成了骨髓瘤，或者是浆细胞疾病。比如说像MGUS，意义未明的丙种球蛋白增多症，或者是原发淀粉样变性，或者是POEMS综合症，诸如此类的这些浆细胞疾病容易混淆。鉴别诊断上面，通常除了跟刚才浆细胞疾病做鉴别之外，通常它还要跟其他小B细胞淋巴瘤做鉴别诊断，最容易混淆的是脾边缘区的淋巴瘤，脾边缘区淋巴瘤也会出现IgM阳性，有时候也会出现IgG阳性。所以它的鉴别诊断，一个是靠流式，还有一些分子遗传学的特征。比如说有六号染色体的短臂缺失，大概百分之三十几，都是见于脾边缘带。还有一些流式的一些表型可以做鉴别。但是总的说来，有时候鉴别诊断，光凭这些形态学、病理，包括流式，可能有时候还不能确切地区分，所以说这个时候突变可能是比较重要的。那么对淋巴浆来讲，这个MYD88、L265P，可能是一个比较好的标志，90%的病人都可能有这样的突变。我讲的这个90%，是需要用二代测序来确定的，如果我们用一般的一代测序来做，它敏感性太低了。

这些惰性的小B细胞淋巴瘤，实际上误诊率还是蛮高的，不只是华氏巨球，实际上有时候经常慢淋和套细胞淋巴瘤和滤泡，和脾边缘带淋巴瘤，和华氏巨球，这个之间还有很多容易混淆的地方。所以像这种病人的诊断，一定是一个综合诊断，除了有病理，除了我们看的这些临床表现和血象之外、骨髓的表现之外，像这种流式，分子生物学，包括这些细胞遗传学，都是非常关键的，对我们最后的确诊，会起到一些关键的辅助作用。

华氏巨球，很显然它是一种惰性的淋巴瘤。什么叫惰性淋巴瘤？就是它整个进程是相当慢的，在很多时候，这个病程的发展和细胞的侵袭性，使人能够跟它相对的和平共处。所以它不像侵袭性淋巴瘤来得那么猛烈，病情那么具有侵袭性。华氏巨球预后还是很好的，有相当一部分华氏巨球，它只是表现为外周血液有这种M蛋白的增多，有这些轻微的淋巴结的肿大，但是没有很大的症状的表现。像这种病人可以一直追踪，不需要治疗的。只有当出现了一些比如说很严重的一些情况，比如说贫血，那就需要治疗；出现了一些局部的这种M蛋白血症造成高黏滞综合症，很严重的时候，这个是需要治疗的。否则其他的时候，可以用等和观察这种方法，因为它是不能治愈的，所以用方法去干预它，未见得能够改变疾病的病程。

华氏巨球经常会累及神经，有一些神经的这种损伤，所以一般长春新碱这类药是不主张用的。还有一个，像这种蒽环类的药物，因为它缓解率也比较低，所以这种药物可能效果就相对比较差，它的效益比也比较差。所以现在我们对华氏巨球的方法，实际上选择的方法还是有一些，比如说美罗华加环磷酰胺，这是比较常用的一些方法；然后像苯达莫司汀，这些药物加美罗华；还包括单纯单用的美罗华，有时候加一些反应停；来那度胺也有人去尝试，但是有时候对有一些比较难治的病人，会加重贫血。所以这些情况是要根据具体情况来采用。这是目前我们治疗的现状。

但是，所有这些方法用过以后，能够获得完全缓解，或者是比较好的部分缓解，让M蛋白消失的治疗方法还是比较少的。所以非常遗憾，治来治去，可能症状会得到改善，但是局部的这些东西，可能改善得就会比较差。

还有一些病人，虽然是个华氏巨球，也没有贫血，但是这种肿瘤的侵犯，长在了一些比较敏感的部位。比如说我有一个病人，在胰腺周围有这些病变，有这些淋巴瘤病变，就会引起腹痛，会引起胰腺炎，像这种情况是一定要及时去处理的，你需要尽快的把这些肿块缩小。

所以我们的治疗原则是根据这些来处理的。因为它是不可治愈的，所以治到什么程度，要考虑你用的方法和你可能的受益之间做一个平衡。

那么为什么要对华氏巨球这类的疾病要做血浆置换呢？主要还是高黏滞综合症引起的一系列的表现，如果这个表现非常突出，那通过血浆置换可以暂时缓解这种症状。比如说，这个病人感觉到头晕眼花，出现神经痛，异常出血诸如此类这些情况，都是这种高黏滞综合症造成的，这个时候迅速缓解症状血浆置换就比较重要。但是血浆置换它不是一个最终能够解决问题的方法，只是暂时缓解症状的一种办法。

PI3K，它主要通路就是PTEN/Akt/mTOR这个通路来的。所以PI3K对其中一些惰性淋巴瘤，对某些这一条通路激活的一些惰性淋巴瘤，还是有相当不错的效果，包括华氏巨球在里面，它首选像慢淋、滤泡这些，对这一类的药物可能还是比较好的效果。当然因为在国内这个药暂时还买不到，我们有一些临床试验在开展，我们也非常鼓励病人，碰到不能解决的问题，去积极参与临床试验，可能会取得比较好的效果。

华氏巨球一个非常大的突破，就是BTK抑制剂，伊布替尼这个药物的出现，能够使它的总体的反应率在90%左右。我觉得是目前为止，是让人印象非常深刻的一个新药。意味着这一类疾病的治疗，到现在为止，觉得算找到了一个比较好的方法。将来如果伊布替尼跟美罗华联用的话，我觉得确实给相当一部分病人，还是能解决他的问题。所以我对这种方法的应用还是蛮期待的。

我们同济血液科，也有这样的临床试验，从目前的临床试验结果看起来，反应还是非常好的，疗效还是非常好的。

这种病人我觉得是这样的：

第一个，凡是怀疑有华氏巨球的这种病人，一定要去做明确的诊断，要结合我们现有的这些方法，做一个非常非常明确的诊断。要区别其他的浆细胞病，要跟其他的惰淋区分，要跟那些高度侵袭的浆母区分。诊断很重要，这是第一个。

第二个治疗呢，你要看看它是不是具有治疗指征，如果这个病人没有治疗指征，不要治疗。我有的病人，很多年了一直观察，他过着正常的生活，不一定需要治疗。

如果一旦需要治疗，这种病人的方案里面，最好不要含神经损伤的药物，像长春新碱这些药物，它跟典型的R-CHOP是不一样的，这个方案是不一样的。

然后第四个，这种病人不要恐惧于追求M蛋白的归零，或者M蛋白完全消失，因为你去追求这个的话，将来你在治疗过程当中，可能就会过度，过度以后，这种病人抵抗力也非常低，感染并发症发生率还是非常高的。

然后这种病人，新的机会，去尝试新的机会，伊布替尼，新的PI3K的临床试验，都是可以尝试的方面。现在如果我们做一个比较的话，我觉得现在对淋巴浆的治疗，好像是已经打开了一扇门，这个门就是我们现在新的药物，像BTK这一类的，伊布替尼这方面，现在的临床试验结果看起来是非常令人振奋的。

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