本期主题： 复发难治性霍奇金淋巴瘤的治疗 视频无法自动加载的，请点击这里 Q1：霍奇金淋巴瘤复发的临床表现 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤在复发上，确实有一些不同的表现。多数霍奇金淋巴瘤的病史比较长，病情相对来说也更和缓一些，在复发前常常有这样的表现，比如乏力、低热、体重下降，真正局部包块的明显增大反倒不是特别突出。所以一个病人来看病的时候，反复提到他常常乏力、低烧或者体重下降，我们就要高度重视他的病情有没有波动。这个时候再做一些必要的检查，包括B超、CT，特别是PET-CT。 PET-CT对早期的复发有特别敏感的诊断价值。我们常常发现有的病人，在有临床症状前三个月左右，PET-CT就能够检查出病灶代谢活性的改变。所以对于一些病情有可能波动或者复发反复的病人，早期PET-CT是一个敏感的检查手段，推荐作为一个检测治疗的方法。当然这个方法也有它的缺陷，就是价格太高，常常好多病人不是特别容易接受。 Q2：怀疑复发该做哪些检查 对于一个怀疑复发的病例，还是以一些常规检查为主。比如对于有没有局部肿大淋巴结做局部的B超探查，如果不清楚的时候可以做CT检查，有些部位比如说像靠近脊柱、骨头、肝脏，我们也可以做核磁检查。这些常常能够比较明确的发现有没有肿大的一些病灶。当然也有一些淋巴结并不很大，但确实已经有代谢很高的情况，这种时候就需要用PET-CT来做检查，PET-CT检查能够更早的发现一些高代谢的病灶。 Q3：复发难治性霍奇金如何治疗 我们知道霍奇金淋巴瘤大部分病例都是治疗起来预后比较好的，但是确实有20%-30%的病例在治疗过程中反反复复，有些病人甚至在治疗过程就没有达到过完全缓解的过程,所以对这部分病人来说他们的治疗选择就特别重要. 我们一般一线治疗霍奇金淋巴瘤都采用ABVD方案，ABVD方案可以使大部分病人得到控制。但是对于这20%-30%难治和复发的病例来说，ABVD常常治疗失败。那么我们选择的二线治疗常常首选是BEACOPP这个方案，BEACOPP方案使大部分病例重新得到控制。但是这个方案有它的缺陷，一个是它的完全缓解的病例不是非常高；另外一个这个方案的缺陷，由于它的药物特别多，毒副作用特别强，骨髓抑制就发生的特别重，所以在使用过程中常常病人不能够坚持一直用下去，所以它的完全缓解率更受打折和影响。 但是迄今为止，在指南中没有太多更好的二线治疗方案。近年来我们中心采用MOAP方案作为复发难治病例的二线治疗，取得了一个比较不错的疗效，初步统计它的有效率可以达到70%左右。对于难治复发的病例，能够达到这么高的有效率，我们觉得这个方案还是非常不错的。去年国内的淋巴瘤联盟也推荐这个方案作为难治复发淋巴瘤的一个治疗方案。我们现在以这个方案治疗的病例，大部分都能够达到有效，一部分病人达到完全缓解，有一部分能够达到稳定。 对于还不能够达到完全缓解，病情还在进展的病例怎么办呢？针对这一部分病例，我们现在采用的手段，一是根据经济情况选择CD30单抗，CD30单抗是一个特异性非常强的抗体，它针对霍奇金淋巴瘤的CD30抗原有针对性地攻击肿瘤细胞，而且它的特异性特别强。这个抗体是一个复合抗体，既有生物的抗体，又有化学药物结合在抗体之上。它一个是特异性很强，另外它的作用效果也特别好，所以这个药物现在在国际上推荐为难治性和复发性霍奇金淋巴瘤的一个治疗选择。NCCN去年已经把它列为二线治疗的一个方案，单药就可以达到很好的效果。但是这个药也有一些不能令人满意的地方，因为这个药一般在治疗一年左右的时候，也发生耐药和复发的情况，这种病例已经在我们中心发现了很多。 在这种情况下，这些霍奇金淋巴瘤怎么办呢？近年来根据国外的一些治疗进展，对于这些病例我们现在采用PD-1抗体的治疗。PD-1抗体能够有非常神奇的作用，不论是化疗耐药复发的，和CD30单抗耐药复发的病例，采用PD-1抗体治疗之后，都能够达到有效的治疗反应。有约80%左右的病例有治疗反应，这中间也包括有完全缓解的、部分缓解的和相对稳定的。 总体来说，PD-1的副作用比较轻，有效率比较高，是一些难治复发病例的一个特别好的选择。 除了CD30单抗、PD-1外，还有一个新的治疗手段，就是CAR-T细胞。CAR-T细胞也是近年来的一个新的进展。 难治和复发的霍奇金淋巴瘤，我们现在有理由相信，有更多的治疗手段在不断的问世，除了新的化疗方案、CD30单抗、PD-1、CAR-T细胞，我相信不远的将来还会有更多的治疗手段，有可能把难治和复发的霍奇金淋巴瘤治的水平更高，疗效更好。 Q4：复发难治性霍奇金使用新药的时机选择 对于难治复发霍奇金淋巴瘤的治疗选择，你刚才提的非常重要。选择哪种治疗为先治，哪些作为后治呢？这里提一些我自己的个人看法，供大家参考。 初次出现复发和反复的这种霍奇金淋巴瘤，我建议先用二线治疗方案。比如像MOAP方案，比如像BEACOPP方案，我们先进行常规的二线治疗，有些病例能够达到完全缓解。如果达到完全缓解我们做一些巩固，局部也可以加一些放疗，使他病情达到稳定就可以长期稳定了。霍奇金淋巴瘤比非霍奇金淋巴瘤再治疗达到稳定的情况还是比较多见的。 如果说二线方案不能够得到有效的控制，我们这时候可以选用更新的药物。比如说像NCCN推荐的，二线方案治疗效果不好的时候可以使用CD30单抗。这时候建议使用CD30单抗来治疗。如果说CD30单抗治疗能够达到完全缓解，有条件的可以做维持；在病情达到长期稳定之后，我们就不再做过多的干涉。如果说不能够达到稳定的维持，或者再出现复发，这时候我们建议采用PD-1治疗，PD-1治疗的有效率特别高。但是PD-1治疗也有一个缺陷，就是完全缓解率不是特别高，它的有效率相对地比较高，完全缓解率还不是特别满意。所以关于PD-1治疗之后，如果病情还不是特别满意，下一步怎么办？现在不论是国际还是国内都在探讨，我们科也做了一些探讨。我们现在在做一些表观遗传学的药物和PD-1联合，通过这么联合，可以使PD-1的敏感性增加，可以使得治疗效果进一步提高。使一些对PD-1也耐药的一部分霍奇金淋巴瘤患者，又重新得到了完全缓解。这些治疗采用的时间和时机，要根据病人的病情变化、进展快慢、严重程度、体质强弱进行不同的安排，也可以做一些机动的安排。 Q5：复发难治性霍奇金的移植选择 关于这种治疗，我们常常看到国内和国际上一些在难治霍奇金淋巴瘤使用自体干细胞移植的结果，感觉不是非常满意。它不像非霍奇金淋巴瘤有高危因素的病例，做了自体移植以后，有相当多病例都是获益的。难治和复发的霍奇金淋巴瘤，在二线治疗失败之后做自体干细胞移植，常常病例在3个月之内出现复发的情况特别多。也有国外比较权威的杂志做了大宗的报道和综述，认为自体干细胞移植在二线治疗之后，三个月之内复发率能达到90%。根据这些不同的争议，我们现在对难治和复发的霍奇金淋巴瘤做自体干细胞移植，不做太积极的推荐。如果病人有强烈的意愿，我们可以跟移植科室商量考虑。如果病人没有这样的意愿，我们不积极地推进这方面的治疗。我们愿意进一步的观察，和在临床中再看有没有更多的临床试验能够摸索，关于难治和复发霍奇金淋巴瘤自体干细胞移植的时机，和它的一些治疗的效果，然后再做进一步的推荐。 关于异体干细胞移植治疗难治复发霍奇金淋巴瘤，到现在为止，国内报道的也非常少。国外有一些报道，我们也注意到，他们是在一些CD30单抗治疗失败的病例做异基因干细胞移植，有一部分病例确实得到了治疗的改进和提高，使病人达到了完全缓解。这种报道还不多，因为做异体干细胞移植，一个是风险、经济代价各方面都比较大，还有要有供髓者，受条件限制以及移植单位的水平，现在做的还不够多。我们也愿意能够观察到国内这方面的更多探索，异基因骨髓移植是否能够解决难治性和复发性霍奇金淋巴瘤，一些确实没有其他更好办法的病例的治疗突破手段。希望能在这方面看到更多的临床试验出现，来指导我们在这方面的工作。 Q6：建议患者如何看待临床试验 我觉得医学的临床试验是医生们和病人们一起共同探讨治疗新方法的一个挺好的途径。医学客观发展总是在不断的向前推进，所以很多难治的病例或者不能得到根治的病例，通过一些新的手段能够不断地提高，这也是医生和病人的共同心愿。开展新的一些临床试验，正是这么一个目的，而且这些新开展的方法常常医生们在开展之前，要查阅大量的医学文献，要了解国内国际的一些进展，做大量的调研，有一定的可靠性或者安全性，有一定的把握，在此基础之上才提出到临床上。 除此之外，一般的医院要开展临床研究，必须由医院的伦理委员会通过，也就是由第三方的专家来进行把关，就是来了解这个试验的安全性和它的有效性是否让人能够放心，然后才批准它能够开展。由于有了这个把关，我相信对于临床研究的安全性和有效性，也能够使病人更进一步的放心。 所以我也鼓励更多的病人积极踊跃的参加临床研究和试验，这样子从自身有一定的获益，也能够提高医学水平。当然任何事物都不是完善的，特别是临床试验，它只是短期的一个小样本的治疗，它也有考虑不周全的地方，甚至有一些副作用，在治疗过程中出现一些不令人满意的安全方面的副作用，这都有可能发生。作为病人应该有两种思想准备，可能有一些不是令人满意的情况。但是总体来说临床研究，既然医院能够通过，而且医生们能够查阅国内外大量的文献，提出这么一个试验，总体来说，对病人还是获益要多于弊端的。我是持这种态度来跟病人进行沟通交流，鼓励他们来积极踊跃参加临床试验的。 Q：专家对你说 对于难治和复发的病例我们一定要有信心。近年来这么多新药的问世，新的治疗手段不断地出现，使得难治复发病例越来越多达到完全缓解。所以大家一定要有信心，我们一定能够攻克和战胜难治性的和复发性的霍奇金淋巴瘤。  杨清明 主任医师 解放军总医院肿瘤生物治疗科 专长：复发难治性淋巴瘤及疑难病例的治疗及创新疗法的使用 先后担任中国抗癌协会委员、中国老年学会老年肿瘤专业委员会执行委员、全军血液专业委员会委员、中华免疫学会高级会员，中华医学会北京血液分会委员、全军医疗药品评审专家委员会委员，担任人民军医杂志、解放军医学杂志审稿专家。 |
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