淋巴瘤合并噬血最迫切的是控制炎症因子风暴
第十二期 《专家说》
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本期主题：淋巴瘤合并噬血细胞综合征（治疗篇）
Q1: 淋巴瘤合并噬血治疗的关键点
假如这个病人是明确诊断了，是一个合并噬血细胞综合征的淋巴瘤，怎么去治疗？它和普通的淋巴瘤有什么关系？举个简单例子，一个弥漫大B细胞淋巴瘤，另外一个是合并了噬血的弥漫大B淋巴瘤，它们治疗有什么不同点？像这些是病人和我们医师很关心的问题。实际上确实有很大的差别，或者有一定差别。
对于合并了噬血的淋巴瘤病人，早期治疗的关键点在于控制噬血细胞综合征。因为这种危及生命的炎症因子风暴，它可以导致病人迅速死亡。很多人就说，淋巴瘤合并噬血，主要是淋巴瘤，我把淋巴瘤控制好了，你噬血不就好了吗？对不对？实际上这个观点是比较错误的。
我举个最简单例子。一个病人是感染，细菌感染，他合并了休克。那么怎么办？这个病人，有人说休克是由于感染影响的，我只要给你治疗感染，休克不自然就好了吗？实际上如果你这么去治的话，病人可能就很快死掉。因为休克，感染相关的休克，它是迅速死亡的一个情况啊。你仅仅消炎是不对的。你应该按休克那些原则去治疗休克，同时积极抗感染，这个病人才能挽救生命。
这个淋巴瘤合并噬血是一样的道理。当合并了噬血，早期以控制过度的炎症因子风暴，危及生命的噬血细胞综合征为主。在噬血细胞得到初步控制之后，后面主要治疗淋巴瘤。噬血细胞你就不要管它了。或者说就意义不是那么大了。所以早期的治疗是控制噬血细胞综合征。
我记得2007年，国外发表了一篇文章。是一个美国的医生，他总结了27例淋巴瘤合并噬血细胞综合征病人。他的治疗方案很奇特，全是化疗，就按淋巴瘤化疗，别的治疗都不给。所以一个月之内的死亡率高达90%。这是一个非常典型的一个失败的病例。当然那个时候，可能理解不是那么深刻。所以治疗的理念还不是很到位。
现在我们就意识到，大夫也意识到了，就是淋巴瘤合并噬血是一个高危险的一个风险因素。实际上，现在已经认识，早期就不仅仅要治疗淋巴瘤，更重要是控制危及生命的炎症因子风暴噬血细胞综合征，才是更重要的事情。
Q2：治疗建议
实际上，一般合并噬血细胞综合征病人，有淋巴瘤合并噬血细胞综合征的病人，一般身体衰竭状况是非常严重的，一般器官功能也不好。所以，只要治疗过的医生都知道。这时候你给他一个大剂量化疗，其实病人常常承受不住的。所以这时候治疗一般是一些免疫调节和一些激素类药物作为先行。这些药当然可能会对淋巴瘤也有一定的治疗作用，它是双管齐下。这种病人，把噬血控制好，把这个噬血控制差不多以后，实际上还是以治疗噬血为主。随后病人好转以后，再积极地按足量的化疗方案给病人进行治疗。所以，早期还是以控制噬血为主的。虽然含有些化疗药物，但这些化疗药物，主要是治疗噬血细胞综合征的。在我的眼里，它更多是免疫调节治疗。
（加回视频上一版16分49秒—52秒部分）其实噬血细胞综合征治疗，我们有个04方案94方案。实际上这个方案是部分可以借鉴到淋巴瘤合并噬血当中。但也有所不同，不能照搬这个噬血细胞综合征标准治疗方案治疗淋巴瘤合并噬血。但是它的内容和含义是类似的。首先诊断明确的合并淋巴瘤噬血细胞综合征的治疗，这种病人我们常常首先要排除是不是合并感染。如果合并感染了，对感染也要积极地治疗。
第二个就是说，我们认为要用一些激素。激素的药物，根据病人的严重程度，适当地给有些病人增加激素量，甚至用激素冲击治疗。这是第一个药。
第二个药物，我们认为另外一个很关键的药就是VP16。VP16也是个化疗药物，但在这个地方，它主要是免疫调节剂，所以我们觉得VP16的治疗是非常关键和重要的。
另外一个药物，就是环孢菌素A。实际，虽然在04方案当中，很推崇环孢菌素A治疗噬血细胞综合征，但是我认为，如果这个病人是淋巴瘤合并了噬血细胞综合征，我常常舍弃环孢菌素A的治疗。我不认为环孢菌素A在噬血细胞综合征治疗当中有很重大的意义。
还有一个丙种球蛋白也是可以考虑的。
当然了，这个治疗方案，目前全世界没有一个推荐的淋巴瘤合并噬血的治疗方案。仁者见仁，智者见智。但我想改变也是以04方案或者94方案，为中心的一个变量的治疗方案。每个中心都有自己的特点，我不否认自己的创新，这个需要更多的摸索和探索。但是我认为，早期激素和VP16，这都是些必备的药，再联合其他药物治疗，我觉得也是可行的。
如果是一个B细胞，特别是CD20阳性的B细胞的淋巴瘤，无论是惰性的还是侵袭性的，合并噬血细胞综合征，美罗华的治疗是可以获益的。
再另外，T细胞中有个特殊类型，做血管免疫母T细胞淋巴瘤。如果这种类型的病理报告说，也富含一些CD20的B细胞，而且特别是EB病毒EBER，是B细胞是阳性的病人，这种病人也适合早期美罗华联合治疗。对噬血的控制也是有很大的好处的。
我们这里有一些成功的病例就是关于这样的病人。
所以说，美罗华治疗噬血当中，治疗淋巴瘤相关噬血细胞综合症当中，对一些B细胞，或者富含B细胞的血管免疫母T细胞淋巴瘤，效果都很好。
但是，单纯的一些T细胞淋巴瘤，或CD20阴性的一些淋巴瘤，美罗华这个效果就不好。
Q3：淋巴瘤合并噬血的治疗效果
淋巴瘤合并噬血细胞，实际上总体效果还是很差的。举个简单例子，同等类型的淋巴瘤，如果一旦合并噬血，它和不合并噬血的比较起来，预后明显要差。就像弥漫大B，弥漫大B细胞淋巴瘤，我们现在很多追求目标不是好转、完全缓解，而是追求长期生存，甚至治愈。已经到了这么好的程度下，如果这个弥漫大B合并了噬血，它的愈后就很差。五年生存率非常低。
因此，对于淋巴瘤合并噬血的病人治疗，要更加积极。早期控制炎症因子风暴，后期治疗也要积极。跟同类类型的淋巴瘤比较起来，治疗更要积极。
对于反复发作的噬血的病人，找不到原因反复发作的淋巴瘤的病人，其实还是做基因筛查，有时候可以帮助发现他可能有基因缺陷。
还有一个就是合并了EB病毒感染的，EB病毒血症的这种淋巴瘤噬血细胞综合征病人，他的治疗难度就更大。
Q4：治疗病例分享
我们自己觉得，就是淋巴瘤合并噬血当中，要注意几个问题。第一个，要注意到是否有EBV血症，或者这个淋巴瘤当中富含大量的EBV，EBER阳性，这个是很重要的。因为我们发现，这种含有EB病毒的血症或在淋巴瘤当中有大量EBV病毒的这种淋巴瘤，更容易合并噬血细胞综合征。而且治疗起来难度就会困难得多。
我举个简单的例子，霍奇金氏淋巴瘤，它一旦合并噬血，它有自己的特点。大家都知道霍奇金氏淋巴瘤是一个非常好治疗的疾病，而且是一个最早就可以通过化疗就获得治愈的一个类型的淋巴瘤。但一旦合并了噬血，它就有几个特点，第一个特点，这种病人常常是EBV血症阳性。而且一部分病人通过美罗华联合一些VP16和激素的治疗，就可以获得非常好的治疗效果。前不久，我到一家医院会诊过一个这样的病人，来得非常的凶险，多器官功能的严重受损，然后是一个霍奇金氏淋巴瘤，EB病毒是阳性的。于是，我们当时通过积极地治疗，早期治疗，效果非常好。后期，再跟上治疗，也可以取得很好的效果。但这种病人，如果你只仅仅给ABVD，标准的这种霍奇金氏淋巴瘤化疗方案，常常很快就死掉了。所以这个就是很典型的。
我曾经收过一个这样的病人，这个病人是一个霍奇金氏淋巴瘤。当地诊断后疾病进展太快了，迅速给了ABVD方案进行治疗，用标准的治疗方案，结果病情得不到控制，越来越重。后来这个病人迅速就转到我这儿来。后来我们迅速判断，可能合并了噬血细胞，当然，当地大夫也考虑到了，所以才转到我这儿来的。我们很快按照噬血的治疗方案治疗，控制得很好，随后再给化疗，现在非常好而且长期存活。
我们觉得这些病人实际上合并噬血细胞综合征的淋巴瘤虽然预后不好，但如果早期诊断，及时治疗，预后还是很好的。所以说，合并了噬血细胞综合征的淋巴瘤，不能一概而论地说一个标准的治疗方案。还是要综合地考虑和分析这个情况。
我觉得有个关键的问题，刚才提到，是否合并EB病毒，还是非常重要和关键的问题。另外一个，就是我也提到了，这个治疗方案，像我治疗，如果是一个B细胞，或者一旦出来富含B细胞的血管免疫母T细胞淋巴瘤，美罗华常常会早期使用。
对于T细胞或者是一些CD20阴性的一些淋巴瘤的治疗当中，我们这种病人常常是大剂量激素冲击治疗联合VP16治疗，我们觉得还是可以见到一定的疗效的。一些NK/T淋巴瘤的病人，我们觉得也是如此。就是说早期这种冲击治疗，还是会使病人获益甚至病情明显好转的。
当然了，最终的治疗还是得靠淋巴瘤根治的治疗。对于一些反复发作的这种淋巴瘤合并噬血的病人，实际上最终可能还是采用异基因造血干细胞移植，要不然他会反复。我们有一个病人就是的，他是一个皮肤γ δT细胞淋巴瘤的病人。这个病人治疗效果也不好，病人衰竭很快。按照标准的治疗方案以后，病情控制得很不好。转到我们这儿，我们按照噬血给他治疗同时又上化疗。病情好转了。结果，还没到下一个治疗化疗的周期，这个疾病又进展了，而且同时噬血又出现了。所以，这样的病人，我们经过一个大量的治疗以后，迅速地做了异基因造血干细胞移植，现在一直生存，已经有四五年了，非常的好。这是个甘肃的病人。
还有一种情况。我们这有一个年轻的男青年，20岁左右。他就是噬血细胞综合征，当时他是没有诊断淋巴瘤，最后病理确诊是一个淋巴瘤。他也是反复发作。我们把噬血控制住以后，又给了化疗，控制很好。最后，我们综合考虑他的危险度，给他做了自体移植，现在也控制了。在我们这儿，大概他是每半年来随诊一次，也差不多两年多了，效果非常好。
因此，对于淋巴瘤合并噬血的病人，后期的治疗，可以单纯地化疗，可以自体移植，也可以异基因造血干细胞移植。对于风险度很高的淋巴瘤，我们决定尽早做异基因造血干细胞移植。包括NK/T、其他一些类型T细胞淋巴瘤。
当然，还有一些特殊的领域，NK细胞白血病合并噬血细胞综合征或NK/T细胞淋巴瘤进展成白血病的时候，及时做异基因造血干细胞移植预后都不是很好。这些问题还需要我们进一步去解决。当然了，最终的治疗，异基因造血干细胞移植我觉得还是很重要的。但并不是所有的合并了噬血的淋巴瘤，都需要做异基因造血干细胞移植。实际上化疗，自体移植也可以使一部分病人长期地存活。
Q5：淋巴瘤合并噬血何种情况需行异基因移植
实际上这个东西没有一个定论，也没有一个学术界的一个公认，只是每个大夫有自己的一种经验，或者自己的一个病例的总结而已。我们对这种反复发作的，难以控制的淋巴瘤，或者短期迅速复发的淋巴瘤的合并噬血的病人，还是要进行异基因造血干细胞移植的，我觉得这个还是必须的。
对于疗效非常好，化疗以后非常的好，而且通过PET-CT都完全缓解的，这种合并了噬血的淋巴瘤，其实我觉得单纯化疗，就可以再观察好了。对于那种化疗以后，缓解程度不是很好，而且之后还有噬血复发的那种倾向的病人，可以考虑自体造血干细胞移植。
所以，整个分层来说，还是比较困难，你很难去评估这种情况。但是我自己的感受，合并噬血细胞综合征的淋巴瘤，很多病人是需要做异基因造血干细胞移植的。因为其他的保守治疗，常常会导致复发和进展，最终错失了移植的机会。
合并有基因缺陷的病人，这个淋巴瘤又有基因缺陷的这种噬血细胞综合征病人，我想异基因造血干细胞移植是唯一的出路。
Q：专家提示
实际上淋巴瘤合并噬血，是这几年关注的问题，我想这有很多工作需要我们去做。但至少我们很多大夫，包括病人的家属也意识到，淋巴瘤是可以合并噬血的，而且是一种非常非常危险的状态。很多病人由于没有及时考虑到它，导致了迅速进展而死亡的。所以这是我们需要进一步做的工作，而且急需要去考虑和思考的问题。
王 昭 教授 主任医师 博士生导师
北京友谊医院 血液内科 主任
专长：噬血细胞综合征的临床诊断与治疗 被业内成为“噬血王”
中华医学会北京分会血液学专业委员会副主任委员、海峡两岸医药卫生交流协会血液病专家委员会委员兼副总干事、中国医师协会肿瘤科医师分会委员、中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员、中国老年学学会老年肿瘤专业委员会淋巴血液肿瘤分委会常务委员。获得包括国家自然科学基金在内的多项科研基金资助。 |
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