慢性淋巴细胞白血病(CLL)是一种淋巴细胞紊乱增殖性疾病。发病年龄通常大于60岁。该病进展缓慢，典型症状（包括贫血，出血问题，感染等）通常于疾病出现数年之后才出现。由于尚无根治性的治疗药物，存在疾病活跃的情况才需要治疗。因此，治疗目标也主要是控制疾病进展、缓解症状。近年来新药的研发已经可以为多数患者带来更深程度的疗效，未来CLL的治疗目标应该是尽量减少乃至清除所有的肿瘤性淋巴细胞，直至达到治愈。 以下就CLL的患者及亲朋好友准备了一些CLL的基础知识。 什么是白血病？ 不同类型的肿瘤起源于不同类型的细胞。而所有肿瘤的共同特点是：肿瘤细胞是不受正常调控的一类细胞。具体说就是肿瘤细胞的生长增殖过度不受控制，有些不能正常分化成熟，有些不能正常死亡，所有这些都导致肿瘤细胞是飞快生长、没有功能，甚至出现异常功能的细胞，可以严重影响机体机能。 白血病是一类骨髓细胞发生了肿瘤化的疾病。白血病细胞来源于骨髓，然后进入到血液循环之中。白血病有不同的类型，相应的类型预后和治疗方法不同。 我们还要了解一下正常血液的基础知识。 正常的血液是如何构成的？ 1、血细胞：在显微镜下可见，占到血液的40%。血细胞主要分为以下3种类型： 1)、红细胞：因为红细胞血液才呈现为红色。一滴血包含大约500万个红细胞。红细胞包含一种称为血红素的化学物质，它与氧结合，随着血液循环将氧从肺带到身体的各个部位。 2)、白细胞：有不同的类型，包括：中性白细胞，单核细胞，嗜酸性细胞，嗜碱性细胞，和淋巴细胞。他们是免疫系统的构成部分，主要功能是防御感染。 3)、血小板：体积很微小，主要功能是止血。 2、血浆：是血液中的液体组分，占到血液的60%。血清的主要构成是水，但是也含有多种不同的蛋白质和其他化学物质，如抗体、酶、脂肪、盐类等。 3、血清：当血液从身体内溢出时（或者将血液样本放置于洁净试管中），血细胞和一些血清蛋白质凝结成块，其余的透明状液体称为血清。 血细胞是怎样生成的？ 1、骨髓 血细胞在红骨髓中由干细胞生成。宽大扁平的骨骼如盆骨和胸骨，包含了大部分红骨髓。为了持续造血，除了骨髓健康以外，我们还需要饮食摄取营养物质，包括铁和维生素。 2、造血干细胞 造血干细胞是非常早期阶段（不成熟）的细胞。在骨髓中主要有两种类型：髓系造血干细胞和淋巴系造血干细胞。它们起源于更早期的“多能”干细胞。造血干细胞可以分裂并生产新的干细胞。一部分新的干细胞仍然以干细胞形式存在，而其他的干细胞可以发生分化成熟，经历不同的成熟阶段（前体细胞）直至形成成熟的血细胞。成熟的血细胞在骨髓中生成后就释放到血液循环之中。 3、血液生成 人体每天生成数以百万计的血细胞。每种细胞都有它预定的生命周期，比如红细胞正常情况下生存大约120天。一些白细胞则只生存几小时或者几天，另一些会更久。每天都有数百万的血细胞会死亡并分解。血细胞的生存和消亡之间通常都有一个良好的平衡。有很多因素会帮助维持这种平衡，例如，血液中的激素和骨髓中的化学物质如细胞因子等会帮助调控血细胞的生成数量。 主要的白血病种类： -急性淋巴细胞白血病ALL -慢性淋巴细胞白血病CLL -急性髓性白血病AML -慢性髓性白血病CML 这四类疾病又都有不同的亚型。除此之外，还有一些罕见类型的白血病。 让我们来做一下名次解释： -急性：疾病发生进展迅速。 -慢性：疾病发生进展缓慢（即使在没有治疗的情况下）。 什么是慢性淋巴细胞白血病？ 慢性淋巴细胞白血病（CLL，被很多医生和患者简称为慢淋）患者会生成许多异常的B淋巴细胞。这些淋巴细胞在显微镜下看上去是正常细胞，但实际上已经失去正常功能了。这些异常淋巴细胞计数过多的原因是它们的生存时间过长——在正常的淋巴细胞生命周期结束后没有死亡。与急性白血病不同，即便是在没有治疗的情况下进展也十分缓慢。 什么样的人会得慢性淋巴细胞白血病？ 亚洲的发病率约是欧美人群的1/10。男女比例约2:1。可以有家族史。 什么会导致慢性淋巴细胞白血病？ 慢性淋巴细胞白血病是在基因学异常以及环境因素的双重作用下发病的。可能参与疾病发生的环境因素包括：吸烟、苯及芳香化合物、除草剂等。 慢性淋巴细胞白血病的症状有哪些？ 多数患者在诊断时没有症状，因为常规体检或者偶尔因其他原因检查血细胞计数发现异常。一般以白细胞增多为主，其中主要是淋巴细胞。患者还可以存在淋巴结和脾脏肿大。患者可以发现颈部、腋窝、腹股沟淋巴结肿大。如果完善CT或B超检查，还可以有纵隔或腹腔淋巴结肿大。进一步疾病进展还可以发生： -贫血 乏力、心慌、活动耐力下降等。可以出现皮肤粘膜苍白。 -血小板减少可以发生牙龈出血以及其他出血相关问题。皮肤可以有出血点、瘀斑。 -感染 可以反复发生呼吸道、消化道、皮肤感染等。 其他症状还可以包括：体温升高、盗汗和体重减轻。 自身免疫性血细胞减少 患者体内的异常淋巴细胞可能会产生针对红细胞或血小板的抗体，从而破坏红细胞或血小板，导致溶血和自身免疫性血小板减少。 慢性淋巴细胞白血病的转化 约有1/6的患者会发生大细胞转化。一旦发生转化，疾病会快速进展，症状会很快变得严重起来，治疗反应往往很差，预后不良。 慢性淋巴细胞白血病是如何诊断和评估的？ 血细胞计数和分类 会显示大量淋巴细胞。它们在显微镜下看起来是成熟的小淋巴细胞，因而需要进一步的检验来确诊。 流式细胞学检查（细胞免疫表型分析） 对血液或骨髓中的淋巴细胞进行表面分子的详细检测。有助于慢淋的确诊，并排除其他来源于小B细胞的肿瘤。某些分子如ZAP-70、CD38的水平可以提示患者的预后。 染色体检查和FISH检测 有助于找到特殊的细胞遗传学异常。在诊断上可以进一步除外具有特殊染色体异常的小B细胞肿瘤如套细胞淋巴瘤，并且特殊异常对患者的治疗及预后非常重要。 基因学检测 对肿瘤细胞进一步鉴定，明确是否存在一些特殊的基因异常，如TP53突变以及IGHV突变等可以影响到治疗与预后。 骨髓穿刺和活检 诊断慢性淋巴细胞白血病来说，骨髓检查并不是必需的。但是很多情况下必须进行骨髓检查来排除其他疾病。因此为了明确诊断，减少误诊可能，骨髓检查甚至淋巴结的活检是必要的。骨髓穿刺活检术是一个小手术，一般手术部位会选取患者臀部隆起的髂骨突出部位，在局部麻醉后，穿刺采集少量骨髓血标本或应用活检针取少量骨髓组织进一步完善相关的多种检查。 其他检查 血液学检查还包含生化检查、自身抗体筛查、病毒学检查等。 影像学检查包括B超、CT等用于评估肝脾、淋巴结肿大的具体情况。 慢性淋巴细胞白血病的分期 常用的分期方法有两种： Binet 分期： -A期，淋巴结肿大的部位少于3处。 -B期，有3处或更多部位的淋巴结肿大。 -C期，红细胞数量减少（贫血）或血小板减少，或二者兼有。 Rai分期： 0期，外周血淋巴细胞计数＞15×10^9/L，骨髓中淋巴细胞比例＞40%，低危 I期，0期+淋巴结肿大，中危 II期，0-I期+肝和/或脾脏肿大，中危 III期，0-II期+血红蛋白<110g/L或红细胞压积<33%，高危 IV期，0-III期+血小板＜100×10^9/L，高危 慢性淋巴细胞白血病治疗 许多慢性淋巴细胞白血病患者疾病进展缓慢，肿瘤负荷小，可以长期无症状。因此很多患者可以长期观察无需治疗。在当前，除了异基因造血干细胞移植，没有根治性的治疗手段。因此需要充分评估各种治疗风险与获益，在适当的时间开始治疗。 慢性淋巴细胞白血病患者的治疗目标首先是缓解肿瘤相关症状，尽量清除白血病细胞，以期骨髓造血恢复正常，患者可以进入长期的无疾病进展状态。主要的治疗方式是化疗，有时候也需要采取其他治疗方式。 什么样的患者需要治疗呢？ 0期（仅有淋巴细胞计数的升高）：不需要治疗。 -1期（淋巴细胞计数升高并且出现淋巴结肿大）：如果患者没有症状，可以不进行治疗。也可以对快速肿大的淋巴结进行放疗或者进行全身化疗。 2期（淋巴细胞计数升高，淋巴结肿大，肝、脾肿大）：如果患者基本上没有症状，仍然可以不进行治疗。如果开始治疗，方法包括化疗、脾脏或者淋巴结的局部放疗，还有进入临床试验。 3期（淋巴细胞计数升高并且出现贫血；可以伴有淋巴结、肝、脾肿大）：治疗可以包括：化疗、脾区放疗、脾切除术、全身放疗、造血干细胞移植以及临床试验。 4期（淋巴细胞计数升高伴有血小板减少；可以伴有淋巴结、肝、脾肿大和贫血）：这一期的治疗选择与3期基本相同。 治疗方法有哪些呢？ 化疗 口服或静脉应用具有细胞毒性药物杀灭肿瘤细胞。嘌呤类似物如：氟达拉滨以及烷化剂如：苯丁酸氮芥、环磷酰胺是常用化疗药物。可以联合或单独应用。 单克隆抗体单克隆抗体不是化疗药物，而是小分子蛋白质，可以与异常的淋巴细胞结合，比较特异性地杀灭异常淋巴细胞。单克隆抗体常与化疗药物联合使用，可以协同增加疗效。常用的单克隆抗体有CD20单克隆单体：利妥昔单抗。二代CD20单抗：Ofatumumab和Obinutuzumab。有些耐药患者可以应用CD52单克隆抗体Alemtuzumab。 放疗在患者没有化疗条件或者化疗不敏感的情况下，可以进行放疗，解决单一部位的巨大淋巴结以及巨脾带来的压迫症状。 类固醇类药物可以用于联合化疗。也可以用于治疗自身免疫性血细胞减少。 新制剂随着对B细胞受体通路研究的进展，近年来小分子药物治疗慢淋的疗效显著，倍受关注。其中一些已经通过美国食品药品管理局的批准在美国上市。例如Ibrutinib，Idelalisib。针对白血病微环境的药物如来那度胺在许多研究中显示了很好的疗效。还有很多新药正在临床研究阶段，但是已经明确会有非常好的应用前景，例如Bcl-2抑制剂ABT-199等。 造血干细胞移植部分年轻高危慢性淋巴细胞白血病患者有时也会被推荐进行造血干细胞移植。 支持治疗慢性淋巴细胞白血病患者需要及时控制并发症，比如及时抗感染治疗，输注红细胞或者血小板等。 慢性淋巴细胞白血病的管理与预后 尽管常规药物不能治愈慢性淋巴细胞白血病，但是该疾病属于惰性淋巴瘤，大多数患者预后良好。诊断后疾病稳定无需治疗的患者仍需要及时完善危险度评估，并且在专业医生的指导下观察病情。在需要治疗的患者，联合免疫化疗及新药治疗可以让大多数患者长期疾病保持稳定，回归到工作与生活中去。 温馨提示：慢性淋巴细胞白血病发病年龄较大，往往患者的基础疾病较多。请不要把所有患者的不适都考虑是慢性淋巴细胞白血病导致的，而一味地追求强烈的抗肿瘤治疗。应当仔细排查原因，许多慢性淋巴细胞白血病患者的最终死亡原因是与血液系统疾病无关的其他疾病。 专业介绍 北京大学人民医院、北京大学血液病研究所长期以来从事急、慢性白血病的诊疗及研究工作，具有专业完善的临床实验室以及专业的临床队伍。由黄晓军教授和杨申淼副主任医师完成的亚洲慢性淋巴细胞白血病的综述文章近期在血液学的权威性综述杂志BLOODREVIEWS发表。全球顶级慢性淋巴细胞白血病专家Rai教授高度评价文章的全面性与可读性，认为这篇综述将在很长时间内成为慢性淋巴细胞白血病研究者的学习资料。 由所长黄晓军教授作为主要研究者进行的亚太地区依鲁替尼(Ibrutinib)对比美罗华治疗难治/复发慢性淋巴细胞白血病的研究目前正在招募患者。以慢淋、淋巴瘤为主要研究方向的杨申淼副主任医师协助黄教授进行相关研究。  杨申淼 北京大学血液病研究所，北京大学人民医院 门诊：周二下午（慢淋，淋巴瘤专病门诊） 周三上午（专家门诊） |
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