抗CD19 CART细胞在B细胞淋巴瘤中的临床应用

作者：北京大学肿瘤医院淋巴瘤科 朱军
　　 在7月3日的第八届中国肿瘤内科大会会上，朱军教授介绍了抗CD19 CART细胞在B细胞淋巴瘤中的临床应用。　
　　非霍奇金淋巴瘤是一类起源于B细胞或T细胞的淋巴系统恶性肿瘤，其中B细胞来源的淋巴瘤约占60-70%。尽管以利妥昔单抗为代表的单克隆抗体使B细胞淋巴瘤的预后有了很大改善，但仍有部分患者会复发耐药。GELA LNH-98.5研究随访10年的结果提示，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者一线接受R-CHOP方案治疗后约40%的患者会复发。而B细胞淋巴瘤中第二常见的滤泡淋巴瘤（FL）至今多数仍不能治愈。即便在FL的诱导和维持治疗中加入了利妥昔单抗，中位随访至36个月时，仍有约30%的患者病情进展。因此，对于复发难治的B细胞淋巴瘤（B-NHL）患者迫切需要探索新的治疗方法。
　　1.1、什么是嵌合抗原受体T（CAR T）细胞
　　嵌合型抗原受体基因修饰的T细胞（Chimeric Antigen Receptor–Modified T Cells, CAR T）是通过基因修饰的手段，使能特异性识别靶抗原的单克隆抗体的单链可变区（scFv）表达在T细胞表面，同时scFv通过跨膜区与人工设计的T细胞胞内的活化增殖信号域相耦连。这样，单克隆抗体对靶抗原的特异性识别与T细胞的功能相结合，产生特异性的杀伤作用，而且CART能够以非MHC限制性的方式杀伤靶细胞。因B-NHL的肿瘤细胞表面常稳定表达CD19分子，这就为免疫治疗提供了靶点。目前，靶向CD19分子的CART治疗B系肿瘤的临床试验显示出良好的应用前景。
　　1.2、CAR T细胞在B细胞肿瘤中的应用研究
　　2010年来自NCI的Kochenderfer首次报道了抗CD19 CAR T细胞成功治疗复发难治FL的病例，患者接受抗CD19 CAR T细胞治疗后获得明显缓解且持续超过32周，观察到治疗后第36周骨髓中仍检测不到CD19+细胞 。2012年Kochenderfer报道了更大样本量的研究结果。8例复发难治B-NHL患者接受CAR T细胞治疗，包括3例FL，4例慢性B细胞白血病（CLL），1例脾边缘区B细胞淋巴瘤（SMZL）。8例患者中6例有效，1例完全缓解（CR），5例部分缓解（PR），1例病情稳定（SD）。所有患者的血液中都能检测到含有抗CD19 CAR基因的细胞。2013年的ASH会议上Kochenderfer报道了到目前为止CAR T细胞在淋巴瘤治疗中最大样本量的研究。14例复发难治B-NHL患者接受治疗，其中8例原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）或DLBCL，4例CLL，1例SMZL，1例惰性B-NHL。8例PMBCL或DLBCL中有5例在细胞治疗后达到CR或PR。
　　除了来自NCI的CAR T细胞治疗取得较好疗效之外，来自Pennsylvania大学的CAR T细胞治疗也取得较好疗效。3例化疗耐药的CLL患者接受CAR T细胞治疗。这3例患者既往曾接受多种方案化疗或生物治疗，其中2例患者为del（17）（p13）。结果3例患者中有2例疗效达到CR，另1例PR。2013年ASH会议上Pennsylvania大学再次报道了他们的最新研究结果。14例复发难治CLL患者接受CAR T细胞治疗。8例患者有效（有效率57%），其中3例患者达到CR（分别随访11，34和35个月），且均未复发。5例患者达到PR（中位随访11个月），其中2例在输注细胞后4个月出现复发。
　　北京大学肿瘤医院淋巴瘤科自2014年1月至5月共治疗了4例复发难治B细胞淋巴瘤患者。男性3例，女性1例。中位年龄34岁（25-38岁）。包括2例Burkitt淋巴瘤，1例DLBCL，1例FL。所有患者均经过病理组织学免疫组化证实为CD19阳性。输注细胞前1例患者接受福达拉滨，3例接受福达拉滨联合环磷酰胺去除体内淋巴细胞。输注抗CD19 CAR T细胞的中位数为：1.81×108 (1.3-6.3×108)。治疗后3例患者达到CR，1例SD。3例达到CR的患者第10-12天在血液中均检测到CAR T细胞体内增殖的峰值，并伴有细胞因子IL-6和γ-IFN的释放。其中1例患者由于细胞因子释放产生严重不良反应（厌食、恶心、呕吐、高热、低血压），但经过积极治疗后恢复。
　　国外及我科的研究结果都提示自体抗CD19 CAR T细胞可能是复发难治B-NHL的一种有效的治疗方法。2013年12月《自然》杂志回顾本年度科学领域所取得的十大进展时，肿瘤免疫治疗位列其首，尤其强调CAR T为肿瘤患者带来的希望。
　　CAR T细胞的出现使淋巴瘤细胞免疫治疗进入一个新阶段。其在复发难治B细胞淋巴瘤患者中表现出来的高效为患者带来新希望。但我们也应该正视其存在的诸多问题，相信随着实验室技术的改进及更多临床数据的出现，这些问题都能够得到妥善解决。CAR T细胞未来会在淋巴瘤的治疗中得到越来越广泛的应用，并有可能会改变目前淋巴瘤的治疗模式。

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