胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤诊治进展

洪飞

胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤诊治进展

李志铭

中山大学肿瘤防治中心内科

看不见视频的请移步：http://v.youku.com/v_show/id_XNjI2NTY2NzUy.html

       粘膜相关淋巴组织结外边缘区B细胞淋巴瘤（Extranodal marginal zone lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue, MALT 淋巴瘤）在淋巴瘤国际工作分型及其以前的分型方法中被归于“小淋巴细胞，淋巴浆细胞样以及弥漫小裂细胞淋巴瘤”的分类中，1994年淋巴瘤REAL 分型标准，WHO 2001年和2008年版造血和淋巴组织肿瘤分类中将MALT 淋巴瘤作为一种独立的肿瘤类型列出。胃是MALT淋巴瘤最常发生的器官，胃MALT 淋巴瘤即胃粘膜相关淋巴组织淋巴瘤，是胃粘膜淋巴滤泡边缘带B淋巴细胞发生的肿瘤，与幽门螺旋杆菌（Hp）感染密切相关，Hp感染引起慢性胃炎，激活大量T淋巴细胞，在T淋巴细胞的作用下B淋巴细胞增殖，形成类似MALT的淋巴组织，最终导致淋巴瘤的发生。其约占原发性胃淋巴瘤的40~50%，占结外淋巴瘤的20~40%，占所有恶性淋巴瘤的4~9%，占所以胃恶性肿瘤的1~6%。

        临床特征起病隐匿，早期症状常不典型，胃MALT淋巴瘤患者早期主要表现为非特异性消化不良的症状，如胃部不适、恶心、呕吐等，进展期可出现厌食、上腹痛、消瘦、消化道出血及贫血，可触及上腹部包块。上消化道内镜检查常提示慢性炎症或溃疡，而肿瘤则不明显。患者偶尔也会以胃出血或穿孔为首发症状。

       胃MALT淋巴瘤的检查程序与其他NHL相似。包括完整的体格检查、症状、体能状态、实验室检查（包括血细胞计数、血清乳酸脱氢酶、型肝炎病毒检测）、颈胸腹盆腔CT以及全面的代谢检查。骨髓活检是患者接受治疗前必须接受的检查项目。特殊检查主要是必须用内镜评估上消化道的情况，应对包括胃、十二指肠、胃食管结合部以及所有可疑部位进行活检。活检标本必须进行常规病理以及免疫组化检测。另外需检查肿瘤样本是否有Hp感染。有条件的医院，在出诊和随访时采用超声内镜（EUS）可以更好地补充传统内镜的不足。EUS可以提供胃壁浸润深度和胃周淋巴结累及的信息，这在当前应用的分期系统是非常必要的。

       应用于胃MALT淋巴瘤有几个不同的分期系统。Ann Arbor 分期系统是目前淋巴瘤的常规分期系统，但其原为霍奇金淋巴瘤分期设计，应用于复杂的非霍奇金淋巴瘤各种亚型中必定存在一定缺陷。1993年第5届国际恶性淋巴瘤大会（Lugano）对胃肠道淋巴瘤的分期系统进行讨论，形成了胃肠道淋巴瘤的Lugano 分期系统。在Lugano分期中，Ann Arbor 分期中III期被去掉，并且横隔上的淋巴结病变归到IV期。其他非胃肠道MALT没有标准的分期系统，仍参照Ann Arbor 分期。

       外科手术作为局部治疗手段曾广泛使用，cogliatti等报告了69例低度恶性胃MALT淋巴瘤，45例仅接受手术治疗，24例手术后再给予化疗和（或）放疗，两组5年总生存率（OS）无统计学差异，约为91%。1995年Ann Oncol 报道的一项研究指出胃MALT淋巴瘤是多病灶疾病，通常要求广泛的胃切除，全胃切除手术相关死亡风险增加，同时严重降低患者的生活质量，而且切缘残留病灶仍然要接受放疗或化疗。因此，近年来非手术治疗有增加的趋势，多项研究也显示手术切除对于胃MALT淋巴瘤意义不大，即使是其他治疗（例如抗HP治疗、局部放疗、全身化疗等）失败的病例，手术仍不是最佳选择，当不可控制的胃出血及胃肠穿孔时可考虑手术。

      考虑到大多数胃MALT淋巴瘤与Hp感染有关，Hp根除应为首选方案。多项研究显示经过抗Hp治疗，大约70~80%的局限性胃MALT淋巴瘤（IE/IIE期）可获得组织学完全缓解。然而越来越多的证据证实经抗生素治疗后后期存在复发，所以胃MALT淋巴瘤患者抗Hp治疗后定期随访、内镜检查及活检是非常重要的。抗Hp治疗的标准方案是三联疗法：质子泵抑制剂、阿莫西林、克拉霉素，铋剂或组胺H2受体拮抗剂联合抗生素有效。但大肿块、淋巴结受侵的Hp阳性胃MALT淋巴瘤患者对抗感染治疗疗效差，另外伴有t（11：18）（Bcl-10基因），t（1：14），t（14：18）（q32：q21）等基因易位的患者，单纯应用抗生素抗Hp治疗疗效欠佳，应首先考虑放疗等替代治疗。

       不依赖Hp胃MALT淋巴瘤患者，即抗生素治疗无效或无Hp感染证据胃MALT淋巴瘤中无Hp感染者，采取胃侵犯野放疗可取得很好疗效。美国Memorial Sloan-Kettering 癌症中心报道，51例胃MALT淋巴瘤患者均接受胃及胃旁淋巴结放疗，中位放疗总计量30Gy/4w。所有患者常规内窥镜评估及活检。96%（49/51）患者经活检证实完全缓解（CR）。3例患者复发均发生于侵犯野外。4年无治疗失败率（FFTR）、OS和疾病专项生存率（CSS）分别为89%、83%和100%。所有患者均能耐受放疗，没有发生严重的急性和长期毒副作用。Toronto和Boston采用该放疗方式同样取得成功，进一步证实侵犯野合适剂量放疗是不依赖Hp胃MALT淋巴瘤患者较好的治疗方式。

       目前，全身治疗（化疗及免疫治疗）对胃MALT淋巴瘤患者的作用并没有充分被评价。多项研究结果显示抗Hp治疗失败或放疗失败的I/II期胃MALT淋巴瘤，Hp（-）或Hp（+）但伴有t（11：18）的I/II期胃MALT淋巴瘤以及IV期胃MALT淋巴瘤的患者推荐接受全身治疗。由于针对MALT淋巴瘤的临床试验尚有限，对于弥漫型病变（分期为III或IV）治疗按照晚期滤泡性淋巴瘤的治疗原则。没有症状的患者，如果没有治疗适应症可不必治疗，进行观察。如果存在终末器官功能障碍或有症状出现（如出血、早期厌食），出现巨块病变、病变稳定进展、或患者要求时可给予治疗。治疗包括单药或联合化疗和（或）免疫治疗（抗CD20单抗），特定情况下可考虑联合局部区域放疗，化疗方案包括单药环磷酰胺（CTX）、苯丁酸氮芥、克拉屈滨，R-CHOP方案，R-CVP方案，美罗华+氟达拉宾，R-FND方案或者单药美罗华。如果有复发的证据，可根据滤泡性淋巴瘤的治疗指南进行处理。

       最新的一项中国香港胃MALT淋巴瘤的回顾性研究显示抗Hp治疗和单药化疗分别对于Hp阳性和Hp阴性胃MALT淋巴瘤患者均是有效的治疗方法，5年与10年的OS分别为75%与62.5%。IELSG-19临床随即研究美罗华联合苯丁酸氮芥对比单药美罗华、单药苯丁酸氮芥治疗胃MALT淋巴瘤患者，结果示美罗华联合苯丁酸氮芥组可获得等号的有效率和无事件生存率（EFS），但其OS并未改善，毒性均可以耐受。一项II期临床研究报道来那度胺治疗晚期胃MALT淋巴瘤总有效率约为61%，入组的18例患者中6例达到CR，5例达到部分缓解（PR），其疗效还有待于进一步评价。

       今年国际淋巴瘤大会（12-ICML）报道的一项随机III期研究的结果显示，苯丁酸氮芥+利妥昔单抗联合治疗黏膜相关淋巴组织淋巴瘤患者的无事件生存率和无进展生存率均由于仅接受其中一种药物治疗的患者。国际结外淋巴瘤研究组研究（IELSG-19）显示，联合治疗组131例患者的5年无事件生存率为70%，而苯丁酸氮芥单药治疗组130例患者为52%，利妥昔单抗药治疗组132例患者为51%。联合治疗组与两个单药治疗组相比，无进展生存率也显著提高。

      总之，流行病学和病因学研究证明Hp在胃MALT淋巴瘤发生中是最为重要的致病因素和治疗靶点。对低度恶性且早期的胃MALT淋巴瘤患者，Hp根除疗法可作为第一线治疗；对晚期胃MALT淋巴瘤患者在选择手术、化疗及/或放疗的同时，也可以使用根除Hp疗法。
特别感谢本文校对人员@安，释然 辛苦了！

安，释然

总感觉来那度胺要火的节奏。。。。

tongzai

安，释然 发表于 2013-10-27 19:53
总感觉来那度胺要火的节奏。。。。

安，来那度胺是不是在国内已经可以买到了？

洪飞

tongzai发表于2013-10-27 22:56:26


安，来那度胺是不是在国内已经可以买到了？

可以，3万元，吃两周左右。印度版，1-2K
来自iphone客户端

幸运的桃子

印度的真是便宜啊......

tongzai

洪飞 发表于 2013-10-27 23:21
可以，3万元，吃两周左右。印度版，1-2K
来自iphone客户端

还是蛮贵的啊~~~~~

又又

看到这个比在百度漫漫搜索好多了。让我知道要面对什么。妈妈在国庆查出这个病，现在在抗HP治疗，下个月要去上海重新检查，看了洪飞的专家介绍，都有详细说明，我想转到肿瘤医院看了，现在在中山医院，因为有熟人，如果肿瘤医院能挂上，还是去看看洪飞介绍的医生，心里更加靠谱，真的非常感谢你，给我指明了方向。妈妈才52，还很年轻，希望能不用化疗放疗，我会一直在关注这里的。

又又

请教洪飞，HP根除是吃完抗生素药，做检查马上知道是否缓解吗，还是说需要2-18个月的观察才清楚是否根除成功

洪飞

又又 发表于 2013-11-13 21:28
请教洪飞，HP根除是吃完抗生素药，做检查马上知道是否缓解吗，还是说需要2-18个月的观察才清楚是否根除成功 ...

这是个动态的过程，吃完和后续都要做检查。

又又

洪飞 发表于 2013-11-13 21:57
这是个动态的过程，吃完和后续都要做检查。

那就是说吃完药后做检查，如果说HP阴性，淋巴瘤阳性，但是比抗HP之前炎症轻很多，只要保持密切随访，有可能在这一年时间内肿瘤完全消退是吗，我看有些文献称HP根治是否成功需要随访18个月才能确定

洪飞

又又 发表于 2013-11-13 22:20
那就是说吃完药后做检查，如果说HP阴性，淋巴瘤阳性，但是比抗HP之前炎症轻很多，只要保持密切随访，有可 ...

嗯，可以继续观察，如果再有进展，再考虑放疗。

守望着

看了心中有点谱了，谢谢洪飞，安释然。

又又

洪飞 发表于 2013-11-13 22:50
嗯，可以继续观察，如果再有进展，再考虑放疗。

洪飞，请问妈妈这样是不是已经在慢慢消退了呢
10.11日的免疫组化
KI(20%阳性），CK广（上皮（+），CK8（上皮+），LAC(+),CD20(+),CD79a（+）CD3(部分+），CD43（部分+），k(部分+），入（部分+）。CD5（少数+），CD10（-），Bcl-2(+),Bcl-6(发生中心+），CyclinD1(-).
11.11日的免疫组化（这是妈妈吃了抗HP药的15天后做的检查）
CK广（-），LCA(淋巴细胞阳性），CD3(少数阳性），CD20（+）CD79a(+),Bcl-2(+),Bcl-6(生发中心阳性），CD10(生发中心阳性），KI67(散在阳性），CD68（组织细胞阳性），CD5（部分细胞阳性），CyclinD1(-).

洪飞

又又 发表于 2013-11-16 19:43
洪飞，请问妈妈这样是不是已经在慢慢消退了呢
10.11日的免疫组化
KI(20%阳性），CK广（上皮（+），CK8（ ...

这个要病理科判断

又又

洪飞 发表于 2013-11-16 20:49
这个要病理科判断

好的，谢谢你的回复