常见化疗中蒽环类药物(红药水)比较

杰森 · 发表于 2013-9-30 18:13:30

本帖最后由杰森于 2013-10-1 12:27 编辑

通常我们了解到化疗中蒽环类药物使用的比较频繁 . 大家在关心自己疗效的同时 .更关心以后长远心脏毒素问题
所以我找了一篇文章..
分别介绍了国内常见的3种蒽环类药物对心脏伤害的比较:
阿霉素(ADM)
表阿霉素(EPI) 吡柔比星(THP)

最优者 : 吡柔比星(THP)

作者单位
：黄慧强　何友兼　中山医科大学肿瘤防治中心内科（广州市　510060）；郝东磊　深圳万乐药业有限公司学术部

自1957年分离出第一个蒽环类抗癌药柔红霉素（Daunorubicin）以来，蒽环类抗癌药已经成为目前临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物。

　　阿霉素（Doxorubicin.DXR,Adriamycin,ADM）自70年代进入临床试验以后，因具有抗瘤谱广、临床疗效高、对乏氧细胞有效的显著特点，已成为蒽环类抗癌药的代表药物。ADM对多种肿瘤有效，包括：血液系统肿瘤、恶性淋巴瘤、乳腺癌、膀胱癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、睾丸癌、头颈部肿瘤和骨软组织肿瘤等。但由于其主要毒副反应—骨髓抑制和心脏毒性的限制，尤其是剂量累积性心脏毒性，严重限制了其在临床上的广泛和长期使用。

　　为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，包括使用心肌保护性药物和寻找高效低毒的结构类似物。由于其心脏毒性对于心肌保护性药物不敏感，寻找等效或高效低毒的结构类似物就成为研究的热点。目前，已发现了多种结构类似物。在临床上已得到广泛使用的二个结构类似物是吡柔比星[吡喃阿霉素，Pirarubicin,(2″R)－4′－0－Tetrahydropyranyladriamycin,THP]和表阿霉素（Epirubicin,EPI）。THP于1979年由日本学者Umezawa等发现，是ADM的一个四氢吡喃派生物，在ADM的4立体位加上了四氢吡喃基。EPI为ADM的4′异构体。THP和EPI由于化学结构和立体构型的改变，其抗瘤活性有所提高，要优于或相当于ADM，能有效对抗耐ADM的实验肿瘤，而心脏毒性和脱发等副作用则明显降低。急性毒性试验证明THP的LD50(14mg/kg)要比ADM（9～10mg/kg）要大，表明其急性毒性要比ADM小
[1]
。

　　近年来，随着G－CSF等药物的出现和治疗手段的进步，使得蒽环类药物的单次使用剂量和化疗周期数有了较大程度的提高。其急性剂量限制性毒性—骨髓抑制可得到有效的防治，而其慢性剂量累积限制性毒性—心脏毒性则成为临床医生普遍关注的问题。

1　蒽环类抗癌药（ADM）心脏毒性的表现
　　目前认为蒽环类抗癌药的心脏毒性可分为两种类型：1)急性心脏毒性：包括心律失常和心电图异常，发生率约为10％～15％，用药后短时间内出现，为暂时性、可逆性改变，停药后可恢复正常。常表现为三种形式：①异位心律，如室上性心动过速；②传导异常，如QRS波降低；③ST－T波改变，如T波低平、倒置。以上改变均为非特异性，可发生在任何剂量水平[2,3]；2)慢性心脏毒性，以出现充血性心力衰竭（Congestiveheartfailure,CHF）和（或）心肌病为特征，其发生率与使用累积总量密切相关[4]，多为不可逆性改变，表现为：呼吸困难、心悸。实验室检查可见：心脏增大、ST－T波改变、LVEF降低等。其初发症状多为隐匿性，随后则迅速进展为双室心衰[2]，多在三周内死亡，死亡率可达30％～60％[5]。病理学检查可见有心肌细胞肌浆网扩张、线粒体空泡变和肌原纤维变性丢失等改变。目前仍无有效的治疗方法，治疗对策多用洋地黄类药物、利尿剂、VitE、Co－Q等[2,4]。为了预防蒽环类药物的慢性心脏毒性，许多专家提出了与此有关的CHF高危因素，包括：胸部放射线照射、既往心脏病、年龄因素（儿童及老年人）、联合化疗药物（CTX、VCR、BLM）等以及药物的总累积剂量[2,4,6]。临床发现，ADM的心脏毒性限制剂量在单用时为550mg/m2，联合化疗时为450mg/m2，一旦接近或超出此剂量，临床使用时最好进行检测。判断CHF的实验室检查常包括：连续监测心电图上各波电压改变、心肌酶谱改变、胸部X线、超声心动图（左室射血分数—LVEF）、心肌活检、放射性核素检查等。各种方法各人报道价值不一，但均无特异性检查方法，需结合体检及各项实验室检查结果综合判断。因此，蒽环类抗癌药物的累积性心脏毒性严重限制了其临床使用总量。
　　目前蒽环类药物心脏毒性的发生机理仍不十分清楚。Neri等[7]认为线粒体损伤在心脏毒性发生过程中起着重要作用。蒽环类药物在心脏组织中产生自由基，破坏线粒体，抑制ATP和GTP生成，干扰Ca2＋转运，改变膜结构和影响膜结合动力酶活性。
2　THP心脏毒性的实验和临床研究
　　目前资料表明，THP与同类药物ADM和EPI（表阿霉素、Epirubicin）相比，其心脏毒性则明显降低，下面将从动物实验和临床试验两个角度来阐明。

2.1　动物实验
　　Pouna等[7]报道大鼠离体心脏灌注实验中，EPI和ADM均可引起心脏功能性参数—LVDP（LiftVentricularDevelopedPressure）、LV（dp/dt）max和LV（dp/dt）min的降低，而THP并不引起心脏收缩力的降低。据此他认为EPI和ADM有同样的心脏毒性，THP的心脏毒性则要低于EPI和ADM，可能原因在于药代动力学的差异。Hirano等[8]报道THP可增加豚鼠离体心脏收缩力和心脏灌注量，可能与其增加组胺释放有关。Agata等[9]报道THP和阿克拉霉素(ACR)对豚鼠离体左房有正性肌力作用，而ADM和EPI则表现为明显的负性肌力作用，THP亦可增加豚鼠离体心脏灌注量。
　　Hirano等[10]报道在相同剂量下从ECG变化来看，THP引起的Q－T间期的延长和T波的低平要比ADM和EPI轻得多。从组织病理学来看，THP引起的心肌细胞空泡变和肿胀也要比ADM和EPI轻得多，同时ADM和EPI组可见有肌原纤维扭曲，而THP则无。Tone等[1]报道THP静脉注射25mg/kg引起的ECG毒性相当于ADM的3.13mg/kg，他认为THP的急性心脏毒性为ADM的1/7。Agata等[9]以ECG为指标，证明THP对ECG的影响要低于ADM和EPI。
　　Dantchev等综合比较了使用9种蒽环类抗癌药物的实验动物死亡率并以光镜和电镜比较了这9种药物对皮肤和心肌组织的病理损伤程度，认为THP毒性最低，而且心脏毒性要比ADM和EPI低得多，是这9种蒽环类药物中心脏毒性最低的一个。Mathe等[11]用电镜进行了13种蒽环类抗癌药、米托蒽醌（MIT）和4种铂类化合物心脏毒性的比较观察，认为THP是蒽环类抗癌药中心脏毒性最小的一个，甚至比卡铂还小，远远低于DDP。
2.2　临床研究
　　Okuma等[12]报道以Holter监护，ADM在较小治疗剂量时（平均56.3mg）即可记录到严重室性早搏发生，而THP即使在相对较大剂量（平均118.5mg时，亦未记录到ECG的明显改变。Nielsen等[13]报道了135例使用EPI后的CHF发生率，当剂量>1000mg/m2CHF发生率约为35％（7/20）。
　　Mathe等[11]综合比较了6194例蒽环类CHF的发生率，结果如附表所示。从CHF发生率来看，THP在500mg/m2和<1000mg/m2的心脏毒性要比ADM和EPI低得多。该学者还观察了57例使用THP的心脏毒性,>1000mg/m2CHF发生率为7.69%(1/13)。与Nielsen报道的EPI的CHF发生率相比，THP在高累积剂量下（>1000mg/m2CHF发生率为7.69％（1/13）。与Nielsen报道的EPI的CHF发生率相比，THP在高累积剂量下（>1000mg/m2）CHF发生率比EPI更低（THP为7.69％，而EPI为35％）。
附表　6194例心脏毒性发生率　％
药物       Pts.       <500mg/m2       <1000mg/m2       合计
ADM    3941       1.68                            —                   2.23
EPI       1279       0.09                            0.32                1.09
THP    974       0.00                               0.10             0.21

Herait等[14]综合了350例THP使用后CHF的发生情况，仅见3例发生CHF（0.85％），另4例THP量>800mg/m2均无CHF出现，剂量<1000mg/m2的CHF发生率仅为0.86%(3/384)。从CHF发生可能性来看,他认为THP在550～<700mg/m2时心脏毒性较ADM要低得多。以目前临床常用推荐剂量相比,TMP心脏毒性要比EPI和MIT均低。另外,Majima[15]报道了10例THP总量达900～1000mg/m2,但并未见到THP心脏毒性。
　　Raber等[16]在THP的Ⅰ期临床试验中，发现相同剂量下THP在心脏组织中的浓度要低于ADM，这也许与其心脏毒性较低有关。
　　综上所述，可以看出，THP心脏毒性要明显低于ADM和EPI，是目前认为心脏毒性较低的一个蒽环类药物。

3　THP的量大累积耐量
　　Majima[15]报道了10例患者使用THP总累积剂量达到了900～1000mg/m2，2例分别达到1390mg/m2和1410mg/m2，而均无心力衰竭的症状和体征出现。因此，他认为THP累积剂量在900mg/m2以下的3周间歇给药方案不会引起心脏毒性。法国学者Mathe[17]报道了57例使用蒽环类药物总累积剂量达500～1650mg/m2（中位剂量605mg/m2），仅2例发生临床CHF，其中1例THP最高用量达1125mg/m2（THP＋ADM使用总量为1650mg/m2），2例THP用量分别达937和1103mg/m2，经超声心动图检查有左室功能降低后终止THP治疗并无CHF发生，另53例经检查均无射血分数降低。Mathe[17]等总结THP的临床使用经验时，认为在详细认真监测的情况下，即使ADM已使用500mg/m2，THP总量>1000mg/m2也不会引起临床、ECG和LVEF方面的毒性。另外，Suzuki等认为THP的最大累积剂量为1500mg或1100mg/m2。Herait等报道4例患者THP总量达829～1103mg/m2而均无CHF出现[14]。
　　目前认为ADM的最大累积耐量为500～550mg/m2，THP的心脏毒性明显低于ADM，其在国人中的最大累积耐受量如何，尚无文献报道，很值得进一步探讨。
　　近年来，恶性肿瘤的临床化疗有了很大的进展。目前认为，许多肿瘤，如淋巴瘤、小细胞肺癌和睾丸癌等化疗可治愈的肿瘤，药物对其作用显示出明显的剂量—效应线性关系，剂量强度是治愈的关键。这些类型的肿瘤，给予强度较大的剂量会产生较高的完全缓解率，剂量偏低会严重影响到药物疗效和治愈率。因此大剂量、足量疗程化疗是取得最佳疗效的关键问题。在此背景下，探讨在G－CSF支持下THP的最大累积耐受剂量，对THP的临床合理用药具有非常重要的意义。

参考文献 : 略