伴有二次打击的弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展

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伴有二次打击的弥漫大B细胞淋巴瘤研究进展

白血病.淋巴瘤 2014-04-24 [url=]发表评论[/url] [url=]分享[/url]

文章作者：张凡 李东

弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL)是成年人非霍奇金淋巴瘤最常见的一种类型，异质性很大，治疗效果也有很大差异。一线标准R-CH0P方案治疗DLBCL约有15%初发难治，20%~25%治疗有效后复发，真正能够治愈的DLBCL在50%左右。

DLBCL中含有myc和bcl-2基因重排者属于二次打击淋巴瘤(double-hitlymphoma，DHL)，是近年来研究的热点。作为独立的预后因素，研究发现无论是否积极治疗，DHL患者的中位生存期仅0.2~1.5年ra，所以有必要对DLBCL有更全面的认识。

DHL是个较笼统的概念，不是特指DLBCL，包括了所有伴myc和bcl-2基因重排的淋巴瘤，例如滤泡淋巴瘤（FL)多含有bcl-2基因重排，当获得myc基因重排时，也可称作DHL。

WHO2008淋巴瘤分类中新增加的不能分类、介于DLBCL和伯基特淋巴瘤（BL)之间的B细胞淋巴瘤（BCLU)多数都是DHL。二次打击的概念也不是特指myc和bcl-2基因重排，还包括bcl-3、bcl-6、ccnd1等基因重排，但myc基因重排是必须存在的。

例如约5%的套细胞淋巴瘤就是合并有myc和ccndl基因重排的DHL。由于DLBCL在淋巴瘤中发病率最高，故目前研究大多数集中于myc伴有bcl-2和（或）bcl-6基因重排的DLBCL。

myc基因编码转录因子，参与细胞生长、增殖、分化、凋亡等多个过程，与肿瘤形成密切相关。myc重排是BL的特征性表现，约见于85%的BL。重排的伙伴基因是IgH基因，直接导致了myc基因的失控。

研究证实BL经积极强化治疗预后良好，甚至可治愈。DLBCL中myc基因重排发生率在10%~15%，重排的伙伴基因多种多样，包括Ig轻链基因以及一些非Ig基因，如bcl-6、bcl-11A、PAX5、IKAROS。

Savage等将135例DLBCL分为有myc基因重排和无myc基因重排两组，应用R-CHOP方案治疗，5年的无进展生存（PFS)率在myc阴性组和阳性组中分别为66%和31%，总生存(OS)率分别为72%和33%。

Brrans等回顾了R-CHOP方案治疗303例初治DLBCL患者，35例（14%)含有myc基因重排，其2年生存率与无myc基因重排组分别为35%和61%。说明利妥昔单抗加常规化疗不能克服myc基因重排带来的不良预后。

研究发现含myc基因重排的DLBCL常存在复杂染色体核型，其中约74%合并bcl-2(18q21)基因重排，约26%合并bcl-6(3q27)基因重排，生存期明显缩短。

目前认为在BL中myc基因重排是疾病形成的起始事件，少见其他染色体异常，而在二次打击的DLBCL中，myc基因重排是晚期事件，在已有的恶性克隆基础上形成，导致疾病进展。

bcl-2是凋亡抑制基因，重排多见于低级别的FL，与预后无明显相关性。在初发DLBCL中bcl-2重排占20%~30%，最常见伙伴基因也是IgH，bcl-2蛋白过度表达见于40%~60%的DLBCL患者，与不良预后相关，但在利妥昔单抗治疗的时代，与预后已无相关性。

研究发现bcl-2基因重排主要见于GCB型DLBCL，利妥昔单抗并不能克服其不良预后，而ABC型DLBCL的bcl-2蛋白表达主要是因为基因扩增和NF-kB信号通路的激活，无bcl-2基因重排，利妥昔单抗能够下调bcl-2蛋白表达，改善预后。

常规荧光原位杂交（FISH)检测bcl-2合并myc重排在初发DLBCL中约占10%，但Morin等用RNA测序证实有些隐性重排不能被FISH和常规染色体检查检测到，故推测DLBCL中实际二次打击发生率是低估的。若包括从FL转化来的DLBCL，二次打击比例可能更高。

McDonnell和Korsmeyer很早在伴有bcl-2重排的FL小鼠研究中发现，一半小鼠在获得额外myc重排后肿瘤组织形态进展至DLBCL。

临床上有不少FL转化成DLBCL的报道，绝大多数是后期获得myc重排，从惰性淋巴瘤进展至侵袭性淋巴瘤，提示多重打击才是预后不良的真正原因。

在一项333例DLBCL的研究中，19例同时有myc和bcl-2基因重排的患者预后明显差于24例单纯myc重排患者和18例单纯bcl-2重排患者，验证了上述观点。至于其他合并存在的染色体异常，似乎对预后影响不大。

leGouill等M研究了16例伴有myc和bcl-2重排的DLBCL，PFS和OS分别为4个月和5个月，同期又研究了22例复杂核型但没有myc和bcl-2重排的DLBCL患者，随访期9~94个月，除6例患者死于疾病进展外，其余全部生存。

bcl-6是B细胞分化的抑制基因，其过度表达与肿瘤形成有关。约有30%~35%的DLBCL含有bcl-6基因重排，但其与DLBCL预后的关系一直有争论。bcl-6蛋白表达参与生发中心的形成，GCB型DLBCL预后明显好于ABC型已成为共识，但有一些研究认为bcl-6重排或表达与不良预后相关。

具体原因尚不清楚，目前研究发现大约32%的bcl-6重排的DLBCL细胞并不表达bcl-6蛋白，重排伙伴基因的不同及自身的突变参与了蛋白表达，还有疾病本身的异质性和检测手段差异也是导致研究结果不同的原因。

临床上许多伴有myc和bcl-6基因重排的DHL往往同时含有bcl-2重排，也称作三次打击淋巴瘤(triple-hitlymphoma，THL)，真正仅含myc和bcl-6重排的DHL是非常少见的。

有报道在326例DHL病例中，62%是myc和bcl-2重排，16%是myc、bcl-2和bcl-6重排，myc和bcl-6重排仅占8%。至于DHL中myc、bcl-6重排与myc、bcl-2重排的临床表现是否有不同之处还不明确，公开报道较少，通常认为两者是相似的。

但Pillai等回顾了23例仅伴myc和bcl-6重排的DHL患者，总结出不同于myc和bcl-2重排淋巴瘤的特点：bcl-2蛋白表达多为阴性，CD10表达下降，MUM1表达增高，染色体复杂核型明显减少。

伴有二次打击的DLBCL临床上除了可观察到明显的侵袭性外，无特异性表现。考虑到其预后极差，应当尽早识别，及时调整治疗策略，避免治疗强度不够或过度治疗。

Aukema等总结的DHL—般特征有:多见于中老年人，结外病变、中枢神经系统浸润、骨髓浸润常见，多为汉期，乳酸脱氢酶（LDH)升高，国际预后指数（IPI)为高中危或高危，GC型，复杂核型。

Snuderl等将IPI相匹配的普通DLBCL与含有二次打击的DLBCL相比较，后者表现出相对年轻（71岁比64岁）、高LDH(366U/L比727U/L)、骨髓浸润多见（23%比59%)的特点。

但仅凭上述某些临床特征并不能准确预测myc基因重排。有专家建议对于新诊断的DLBCL患者，只要免疫组织化学提示是GC型，bcl-2蛋白表达阳性，Ki-67指数高，应常规行FISH检查myc、bcl-2、bcl-6基因重排。

考虑到FISH检测较昂贵，许多医疗机构尚未开展该项检查，可考虑用免疫组织化学方法检测蛋白表达来替代。最近两项大型DLBCL研究证实了myc和bcl-2基因重排和蛋白过度表达的相关性，蛋白检测阳性患者预后和基因重排患者的预后一样差。

免疫组织化学检测myc和bcl-2蛋白表达的阳性率（20%~30%)高于FISH检测myc和bcl-2基因重排的阳性率（5%~10%)，这与其他因素参与蛋白过度表达有关，例如基因扩增、拷贝数的改变及某些信号通路的激活。

这些非基因重排导致蛋白过度表达患者的临床特征、预后和有基因重排的患者是相似的。将来DHL的概念可能会扩充，增加那些虽没有myc、bcl-2等基因重排，但有这些基因其他遗传学异常的淋巴瘤，抑或单独称作不典型的DHL。

尽管蛋白检测有简易、经济、灵敏度高等优点，但目前临床上myc蛋白检测尚未常规开展，不同于myc基因重排是独立预后因素，myc蛋白表达只有同时合并bcl-2蛋白表达时才有提示预后的意义，还有基因重排阳性患者的OS仍明显短于蛋白过度表达，种种现象说明检测蛋白过度表达还不能简单替代细胞遗传学检测，尚需进一步研究证实。

伴有二次打击的DLBCL在治疗上尚无统一的有效方案。经典R-CHOP方案疗效不佳，国外倾向于采取类似BL的治疗方案，因为BL细胞也有myc基因重排，BL的短周期、强化疗方案也的确取得了良好效果。

Mead等用修改后的CODOX-M/IVAC方案治疗了53例BL和57例高Ki-67指数的DLBCL，2年的PFS率分别为64%和55%，2年的OS率分别为67%和59%。这57例DLBCL中有15例存在二次打击，这部分患者的PFS率和OS率仅为27%和40%。

修改后的CODOX-M/IVAC方案+利妥昔单抗治疗二次打击DLBCL鲜见明确报道，多是治疗BCLU的报道。一项日本的小样本研究认为修改后的CODOX-M/IVAC方案加或不加利妥昔单抗治疗BCLU的预后没有区别。

Snuderl等回顾了采用R-CHOP、CODOX-M/IVAC、R-ICE、自体干细胞移植等方案治疗的20例DHL，其中7例DLBCL，12例BCLU，平均OS仅4.5个月。

Cuccuini等前瞻性研究161例治发的DLBCL，中仅含myc重排和二次打击的患者共28例，应用R-ICE或R-DHAP方案化疗再进行自体干细胞移植，4年PFS率和OS率分别为18%和29%，低于无myc重排组的42%和62%。

异基因干细胞移植理论上能够克服不良分子学因素带来的不良预后，但公开报道资料很少。Li等治疗了60例DHL，其中11例接受了自体或异基因干细胞移植，生存期与非移植患者差异没有统计学意义。

leGouill等给2例有myc和bcl-2重排的DLBCL患者行同胞全相合干细胞移植，一例预处理方案为Bu/Cy，生存4个月，另一例为TBI/Cy，生存8个月。

近年来DA-EPOCH方案联合利妥昔单抗治疗初诊和复发难治DLBCL取得了良好效果，陆续也有小样本报道用该方案治疗伴myC重排的DLBCL。

Dunleavy等用该方案治疗59例DLBCL患者，其中6例伴有myc基因重排，平均随访48个月，myc重排组和无myc重排组的无事件生存（EFS)率分别为83%和76%，提示已克服了myc重排带来的不良预后。

这可能与该方案中96h持续用药有关。Garcia-Suarez等将常规21dDA-EPOCH方案改为14d再联合利妥昔单抗治疗预后不佳的DLBCL患者，发现可进一步提高PFS率，特别是在aaIPI高危组，而不良反应增加不明显。

目前尚鲜见该方案用于伴有二次打击的DLBCL的报道，我们认为短周期持续给药的化疗方式联合密集剂量的利妥昔单抗是值得验证的一种方案。

目前已有一些新药在进行临床或实验室研究。苯达莫斯汀用于复发、利妥昔单抗耐药的B细胞淋巴瘤已取得较好效果，但对DHL的研究鲜见报道。bcl-2的小分子抑制剂ABT-263能增加二次打击肿瘤细胞对化疗的敏感性，比myc抑制剂10058-F4效果好，二者联用则效果更佳。

bcl-6拮抗剂在初治DLBCL中也取得一定疗效。针对凋亡通路上PI3K的抑制剂BEZ235对myc阳性的B细胞淋巴瘤有治疗效果。化疗联合小分子抑制剂可能是今后治疗伴有二次打击DLBCL的研究方向。

白血病.淋巴瘤2014 年2月23卷2期

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