男性，42岁，弥漫大B细胞淋巴瘤六疗后病例分析

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代问诊于2022年9月20日 北京大学第三医院 克晓燕 门诊
病史

男性，42岁。

2022.3因乏力、纳差半月余，入院检查。

2022.3.14医院行PET/CT：全身多发肿大淋巴结伴摄取增高(大者位于肠系膜根部,约2.6*11.0cm,SUVmax13.6)，脾肿大伴摄取增高(9个肋单元,SUVmax4.2)，全身骨髓摄取弥漫性增高(SUVmax9.9)，考虑淋巴瘤，请结合病理；两肺多个微小结节，长径约0.3cm,摄取未见增高，考虑炎性肉芽肿，请CT随访；脂肪肝；左肾结石；前列腺增生并钙化；盆腔少量积液；鼻中隔偏曲；双侧筛窦及左侧上颌窦慢性炎症；(纵膈血池SUVmax2.1,肝脏血池SUVmax2.5)

2022.3.17查血示：D-二聚体721 ng/ml，巨细胞病毒、EB病毒DNA阴性，血沉4 mm/h，CRP 13.64 mg/L，单核细胞绝对值0.7 G/L，红细胞数4.24 T/L，血红蛋白128 g/L，肌酸激酶34 U/L，总蛋白56.3 g/L，腺苷脱氨酶29.7 U/L，肌酐99 μmol/L，乳酸脱氢酶830 U/L，尿酸509.1 μmol/L，β2微球蛋白4.22 mg/L，前白蛋白12.6 mg/dl，肌红蛋白108.4 ng/ml，SAA 55 mg/L。

2022.3.22医院骨髓细胞学：可见异常原始幼稚淋巴细胞占33%，淋巴瘤细胞骨髓浸润。骨髓病理：(髂骨活检)考虑弥漫大B细胞淋巴瘤，生发中心表型，建议行分子检测c-MYC、Bcl-2、 Bcl-6排除高级别B细胞淋巴瘤伴二次打击或三次打击。骨髓流式：异常淋巴细胞占淋巴细胞的61.9%。

2022.3.24医院：(左颈部淋巴结活检)考虑滤泡性淋巴瘤，3b级。免疫组化：CD4(-)，CD8(-)，CD79a(+)，Ki-67(+50%)，EBER (-)，CD5(-)，CD20(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(+)，C-myc(+40%)，Mum-1(-)，CD10(+)，CD3(-)，CD30(-)，PD-1(-)，CD21(+)，CyclinD1(-)，CD23(+FDC)，CD43(-)，kappa(-)，lambda(-)，PAX-5(+)，CD19(+弱)，CD22(+弱)，TdT(-)。

2022.4.2予以DXM预处理，当日出现肌酐进行性上升，考虑肿瘤溶解综合征，4.3转至ICU进行CRRT治疗，并在监测下继续DXM预处理。

2022.4.5病原学DNA阴性。

2022.4.6病理会诊：(左颈)淋巴结B细胞性非霍奇金淋巴瘤(滤泡性淋巴瘤3B级)；(骨髓活检)侵袭性性B细胞淋巴瘤累及骨髓。

2022.4.6骨髓IgH：重排阳性。骨髓免疫分型：异常淋巴瘤细胞侵犯骨髓。骨髓FISH：cMyc、Bcl2阳性，Bcl6阴性。

2022.4.6腹部CT：双侧腹股沟、腹膜后及盆腔侧多发淋巴结肿大；肝、脾大；腹盆腔积液。

2022.4.7予以R-CHOP方案治疗(美罗华600mg d0+CTX 0.6 d1、3+VDS 4mg d0+立幸20mg d1、3+DXM 10mg d1、3)，并予以伏立康唑预防真菌感染、美罗培南及舒普深抗细菌感染治疗。

2022.4.27脑脊液检查：氯128 mmol/L，葡萄糖3 mmol/L，蛋白0.29 g/L，无色清晰，潘氏阴性。

2022.4.28(1疗后)超声：双颈部(左1.6*0.6cm,右1.4*0.5cm)、腋下(左1.1*0.5cm,右1.9*0.5cm)、腹股沟(左1.2*0.6cm,右1.2*0.5cm)、腹膜后(1.6*1.0cm)多发淋巴结肿大；脾大(厚约5.3cm)。

2022.4.28予以第2周期R-DA-EPOCH方案(美罗华600mg d0+脂质体阿霉素50mg d1+VDS 1mg d1-4+VP-16 40mg d1-4+CTX 1.2 d5+DXM 15mg d1-5)治疗，并予以卡泊芬净、舒普深、SMZ抗感染治疗。

2022.5.3 CT：两肺下叶少许炎性纤维灶；左侧胸腔少量积液。

2022.5.20脑脊液检查：氯126 mmol/L，葡萄糖3 mmol/L，蛋白0.24 g/L，无色清晰，潘氏阴性。

2022.5.20予以第3周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前，化疗后出现骨髓抑制(白细胞1.15、血小板69、血红蛋白67)，予以升白、升血小板治疗。

2022.5.23(2疗后)超声：双颈部(左1.3*0.5cm,右1.1*0.3cm)、腋下(左0.9*0.5cm,右1.4*0.6cm)、腹股沟(左1.0*0.4cm,右1.1*0.5cm)多发淋巴结肿大；脾大(厚约5.4cm)；后腹膜探及异常团块回声。

2022.6.10(3疗后)超声：腋下(左0.9*0.4cm,右1.8*0.4cm)、腹股沟(左1.6*0.3cm,右1.5*0.3cm)多发淋巴结探及；脾大(厚约5.0cm)；双颈部、后腹膜未见明显肿大淋巴结回声。

2022.6.10予以第4周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前。

2022.6.17 CT：两肺少许增殖钙化灶；两腋下多发稍大淋巴结；前片所示右肺上叶淡磨玻璃密度影未见明确显示；胸廓诸骨多发骨质破坏，请结合临床；左肾小结石；脾大。

2022.7.11(4疗后)PET/CT：双侧颌下、双侧盆壁、腹膜后腹主动脉旁稍大淋巴结，代谢稍增高(直径约0.7cm,SUVmax4.4)，考虑伴有少许肿瘤活性存在可能；肠系膜间隙多发略增大淋巴结(直径约0.7cm)，代谢未见增高；骨骼弥漫骨质密度增高伴多发小结节样骨质密度减低影，骨髓腔代谢欠均匀略增高(SUVmax3.4)，考虑伴有肿瘤活性不除外；脾脏增大(8个肋单元)，代谢未见异常增高，建议随访；双肺少许炎性纤维增殖灶；左肾结石；前列腺增生伴钙化灶。(纵膈血池SUVmax1.3,肝脏血池SUVmax2.3)

2022.7.11(4疗后)超声：双颈部、腋下、腹股沟、后腹膜未见明显肿大淋巴结回声；脾大(厚约4.8cm)。

2022.7.13予以第5周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前。

2022.8.4 CT：右肺上叶磨玻璃结节，大小4*3mm，较前相仿；两肺散在增殖灶；胸廓诸骨多发骨质破坏，两侧多发肋骨陈旧性骨折；脾大。

2022.8.4予以第6周期R-DA-EPOCH方案治疗，剂量同前。

2022.8.30(6疗后)行PET/CT：双侧颌下、膈肌脚后方、腹膜后腹主动脉旁、系膜间隙、双侧髂血管走行、双侧盆壁、骶前多发淋巴结肿大，代谢异常增高，较前明显增多增大，代谢较前明显增高(直径约1.8cm,SUVmax15)，提示淋巴瘤复发，较多活性肿瘤组织存在；骨骼弥漫骨质密度增高伴多发小结节样骨质密度减低影，骨髓腔代谢欠均匀略增高(SUVmax3.6)，考虑伴有肿瘤活性不除外；(纵膈血池SUVmax1.03,肝脏血池SUVmax2.19)

每次化疗出院前会打长效升白针，回家休息4-7天左右骨髓抑制严重，然后到医院打3次左右升白针(有两次加了升血小板药物)后基本能恢复一些。

疑问

1、主治认为属于滤泡性淋巴瘤向侵袭性B细胞淋巴瘤转化，伴随双打击，属于高级别B细胞淋巴瘤，请问主任根据两个医院的病理结果，是属于三种（滤泡性/弥漫大B/高级别B）里面的哪一种？是否需要再行病理会诊？

2、化疗结束需要打生白针，长期打升白针的影响有哪些？骨质破坏对后续治疗及恢复影响如何？

3、根据患者第二次和第三次的PET/CT，请主任做出疗效评估；6疗后复发是否意味着后期治疗难度的加大？是否意味着对化疗不敏感、或复发速度更快？请主任出具下一步具体的治疗方案和用药规范，还有哪些靶向药物可以加用？

4、自体干细胞或者异体移植该如何选择？异体移植风险是不是比较大？患者有一个哥哥两个弟弟，还有四个子女，配型是不是容易一些？

5、目前是否适用CAR-T疗法？是否适合双靶点？何时衔接比较稳妥？实验组的CAR-T和自费CAR-T区别有哪些？CAR-T之后还可以再做自体移植+第二次CAR-T吗？

6、请主任评估下目前的不良预后对治疗有哪些影响(双打击、TP53 突变、骨髓侵犯、乳酸脱氢酶高、四期)，还有无其它预后不良因素？

答复

1、因患者 CD23(FDC+) 考虑FL来源。临床治疗FL3B等同DLBCL.

2、临床可见一些患者首次活检FLI或II级，但因临床侵袭度高，2-3 月后重新活检，已发展为DLBCL或高级别B。本患者肿瘤临床特点侵袭，疾病发展迅速，FISH有MYC、BCL-2异位，临床治疗应按高级别B处理。

3、目前患者疾病PD，也可在SUV高处再取病理，进步明确诊断。

4、患者临床IV期、DLBCL双打击、伴BCL-2、 MYC、TP63等不良预后基因突变;化疗6周期从未达CR，且5次为较强R-EPOCH治疗，尚未停化疗即疾病进展，应属难治性。

5、4疗后PET评估:PR，6疗后PET评估: PD

6、复查骨髓及外周血流式，如未受累可考虑采干及采淋巴细胞备用

7、治疗可考虑靶向药+化疗减瘤，靶向药:来那度胺、维奈克拉、西达本胺、BTKi等，如: R+来拿度胺+维奈克拉+化疗等,如能达CR，可考虑自体BMT+CarT治疗;如不能达CR，可CarT ,疗效好，自体移植+续贯CarT ,疗效不满意，异基因移植。双靶点CarT要看实验组前期疗效结果。

8、实验组治疗有严格用药限制，建议有条件情况下尽量个体化治疗。

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