男性，29岁，经典霍奇金结节硬化型六疗后病例分析

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代问诊于2022年3月2日 北京301医院 杨清明 门诊
病史

男性，29岁。

2021.7体检时行X光示纵膈增宽，进一步行胸CT发现纵膈多发肿大淋巴结。

2021.8.18影像中心行PET/CT：双侧颈血管间隙、颈深部、颈后、颈根、锁区(大者短径约1.4cm,SUVmax18.2)，腋下、右侧肺门、纵隔内(气管左旁、双侧头臂静脉周围、胸腺区、腔静脉后、主肺动脉窗、主动脉弓旁、隆突下、奇食窝及双侧内乳区、胸肌间及腋下(SUVmax16.5)多发增大淋巴结，代谢异常增高，考虑恶性淋巴瘤；脾略大(约7个肋单元)，代谢未见增高；心包少量积液；甲状腺密度不均，代谢轻度增高(SUVmax3.4)，请结合甲功及超声；双肺下叶胸膜下小结节，代谢未见增高，考虑炎性肉芽肿性病变。(纵膈血池SUVmax2.2,肝脏血池SUVmax2.9)

2021.8.19查血示：ALT 56 U/L，AST 48 U/L；9.3查血示：D-二聚体795.45 ng/mL。

2021.9.1医院病理诊断：(左腋窝）淋巴结经典型霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。免疫组化：CD20(-)，PAX5(-)，CD3(-)，CD30×2(部分+)，CD15(-)，Mum-1(+)，LCA(-)，Ki67(+），CD21(FDC+)，Bob.1(-)，Oct-2(-)，Fascin(+)，CD43(-)，CD61(-)，ALK(-)，EBER×2(-)。诊断为II期A组。

2021.9.3、9.22予以第1周期ABVD方案(表阿霉素70mg+平阳霉素8mg+长春地辛4mg+达卡巴嗪600mg-分两天输注)治疗，第1周期上半疗程治疗后出现肝功能异常(ALT 193 U/L,AST 54 U/L)，予对症治疗。

2021.9.23超声示：双颈部(左1.1*0.9cm,右1.3*0.8cm)、双腋下(左2.0*1.3cm,右1.3*0.8cm)多发肿大淋巴结，考虑治疗后改变；右侧腹股沟多发肿大淋巴结(0.9*0.6cm)，考虑炎性可能性大；考虑左腋下局限性积液伴机化；上腹部、盆腔未见明显肿物。

2021.10.12、11.1予以第2周期ABVD方案治疗，剂量同前。

2021.11.19(2疗后)医院行PET/CT：双颈部(大者约1.3*0.7cm,SUVmax2.5)、腋下(1.5*1.1cm,SUVmax1.9)，纵隔内气管周围、腔静脉后、胸腺区多发结节，可见放射性浓聚(1.8*1.3cm,SUVmax12.0)，提示部分病灶残存活性(Deauville评分5分)；肠系膜间多发小结节，未见明显放射性浓聚，提示病灶代谢较低，观察；心包积液；口咽双侧壁略厚，可见放射性浓聚(SUVmax8.7)，考虑为炎性；双侧男乳肥大，以左侧为著；左肺下叶近胸膜下多发小结节，大者直径约0.5cm，考虑为炎性肉芽肿性病变可能性大；右下胸膜小结节，考虑为炎性；脾大，约7个肋单元(纵隔血池SUVmax1.4,肝脏本底SUVmax2.6)。

2021.11.23予以第3周期PD-1+GVD方案(信迪利单抗200mg d0+长春瑞滨30mg d1、5+吉西他滨1600mg d1、5+脂质体阿霉素40mg d1)治疗。

2021.11.25超声示：双颈部(右1.1*0.7cm,左1.1*0.9cm)、双腋下(左1.1*0.4cm,右1.1*0.5cm)多发肿大淋巴结，符合治疗后改变；右侧腹股沟多发肿大淋巴结(1.4*0.5cm)，考虑炎性可能性大。心脏超声：三尖瓣、肺动脉瓣反流；中量心包积液。

2021.12.13予以第4周期PD-1+GVD方案治疗，剂量同前。

2021.12.14超声示：双颈部(右1.6*0.5cm,左1.9*0.6cm)、双腋下(左1.1*1.0cm,右1.4*0.9cm)多发肿大淋巴结，符合治疗后改变。

2021.12.31(4疗后)增强CT：纵隔内多发结节(最大短径约1.5cm)、前纵隔软组织影范围较前缩小；双颌下、双颈深部分小淋巴结较前略增大(最大短径约0.8cm)；心包积液较前减少。

2022.1.10北京高子芬病理会诊：（左腋下)淋巴结经典霍奇金淋巴瘤，结节硬化型。原单位免疫组化：ALK(-)，Bob-1(-)，CD3(-)，CD15(-)，CD20(-)，CD21(-)，CD30×2(NS/少量弱+），CD34(-)，CD61(-)，Fascin(-)，Ki67(+)，LCA(-)，MUM1(+)，PAX5(-)，Oct-2(散在+)，PD-L1(+)，EBER×2(-)。本单位免疫组化：PAX5(弱+)，CD30(+)，CD15(-)。

2022.1.10予以第5周期PD-1+CD30单抗方案(信迪利单抗200mg d1+维布妥昔单抗100mg d1)治疗。

20222.2.7超声示：双颈部多发肿大淋巴结(右1.4*0.5cm,左1.9*0.4cm)，符合治疗后改变。

2022.2.7予以第6周期PD-1+CD30单抗方案治疗，剂量同前。

2022.2.25(6疗后)医院行PET/CT：双腋下(1.3*0.9cm,SUVmax1.7)、纵隔内气管周围、腔静脉后、胸腺区(1.1*0.5cm,SUVmax2.2)多发结节部分较前有所减小，略见放射性浓聚，较前减低；双颈部多发结节部分较前略大，可见放射性浓聚(1.7*0.7cm,SUVmax4.7)，较前有所增高；心包积液较前有所吸收；肝右叶可见局限结节样放射性浓聚(SUVmax3.9)，提示代谢较高，请结合增强CT或MR检查除外病变；左腋下局限软组织增厚，未见明显放射性浓聚，考虑为术后改变；脂肪肝(纵隔血池SUVmax1.5,肝脏本底SUVmax2.7)。

2022.2.28超声示：双颈部多发肿大淋巴结(右1.6*0.4cm,左2.3*0.5cm)，符合治疗后改变。

疑问

1、根据患者6疗后的PET评估结果，请主任做出疗效评价，颈部淋巴结较前增大增高是否考虑为疾病进展所致？是否属于难治型？

2、是否证明PD-1联合CD30方案已经耐药？下一步治疗是否需要更换方案？请主任出具具体的方案和用药规范。建议几疗后再做评估？

3、什么情况下推荐行自体移植？如达到CR，做移植的获益较PD-1或CD30单药维持治疗效果如何？

4、如达到CR，是否建议PD-1或CD30单药进行维持治疗？建议维持多久？期间是否需要PET/CT进行疗效评估？

答复

1、 据整个治疗的过程来分析，本例所用的所有治疗方案，剂量都存在偏大的情况，因此目前在颈部和附近部位存在的肿大和代谢增高的淋巴结，不一定是疾病进展所致，有可能是因为治疗强度过大，造成的局部炎性反应所致。当然也不能除外有少许残留肿瘤细胞和炎症肿大的淋巴结交织在一起的可能，但是这种可能性较小。因此我不认为目前肯定存在疾病进展，这需要进一步观察残留病灶的变化。对于是否难治性病例，由于在四个疗程后做了病理检查，确实存在残留的肿瘤组织，因此难治性病例是存在的。

2、目前还不能证实PD1联合CD30单抗已经出现耐药的情况。因为这个治疗方案的有效率和完全缓解率都是非常高的，疗效确实很不错的。只用了两个疗程就下耐药的结论，确实是太早点儿。建议继续使用这个方案治疗两个疗程，在使用这个方案治疗达到4个疗程之后，可以再做PET/CT评估疗效，根据治疗的效果，如果达到完全缓解，可以考虑做纵隔及其周围组织残留病灶的局部放疗。通过全身治疗加放疗争取达到临床治愈。如果四个疗程之后，仍然存在明显的残留病灶，或者有新发病灶，此时再考虑耐药的情况出现。

3、通常情况下，如果存在难治和复发的情况，或者属于3-4期的病例，在全身治疗达到完全缓解之后，可以考虑做自体造血干细胞移植，其实就是干细胞支持下的大剂量化疗。对于霍奇金淋巴瘤，如早期治疗中，存在对化疗不敏感或者疗效不好，在之后做自体干细胞移植的疗效也会不理想。在目前有PD1，CD30单抗以及有效的治疗方案的情况下，不建议过早的去考虑做自体干细胞移植，特别是1-2期的病例，在全身治疗达到缓解后，尽快开始做局部放疗，对于控制病情稳定，达到长期缓解，争取临床治愈的机会是很大的。此时应该把握住这些有效的治疗机会。

4、上面已经叙述，在达到完全缓解后，建议尽快开始做局部放疗，本例又是2期的病例，更应该抓住这个机会。放疗的剂量和部位，放疗科的医师会根据历次PET/CT，特别是首次PET/CT检查结果来制定。至于在放疗结束之后，在休息三个月之后做全身PET/CT检查，评估疗效。如果仍然是完全缓解的状态，先不要着急结疗，可以再用放疗前的治疗方案巩固2个疗程，然后再结疗。

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陈红棉

杨主任真是好医生