PMBCL

开心每一天a · 发表于 2022-6-21 07:16:37

今天分享一篇《BLOOD》刚发表的综述，题目为“Primary mediastinal Large B-cell Lymphoma”，作者在文中剖析了原发纵隔大B细胞淋巴瘤独特的发病特征并展示了详细的治疗策略。

流行病学和临床特征

原发纵隔（胸腺）大B细胞淋巴瘤（PMBCL）约占非霍奇金淋巴瘤的2-4%和大B细胞淋巴瘤的10%，多发生于年轻成人和女性，中位年龄35岁，男：女比例为1：2。临床通常表现为前纵隔巨大肿块导致的局部压迫症状，包括呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉综合征（发生率高达50%）。

PMBCL诊断时多为I或II期，但可能胸内侵犯肺部和/或胸壁，或伴胸膜/心包积液（常与患者不良预后相关）。此外，约10%的患者可伴有胸腔外病变，包括罕见的侵犯肾脏或肾上腺，但主要病变部位仍为前纵隔。

此外，PMBCL复发时还可侵犯CNS。

病理学和免疫表型

PMBCL的典型病理表现为大B细胞弥漫性增生，可根据硬化带（bands of sclerosis）进行划分，如图。

此外，PMBCL可存在广泛的形态学/细胞学特征，肿瘤细胞的大小和形状多变，也可见类似霍奇金R-S细胞(Reed-Sternberg cells,HRS)的多裂细胞。

需要注意，因为PMBCL肿瘤细胞的位置原因和活检样本较小且伴crush artefact等原因，其诊断可能存在困难。

划分纤维化检查时PMBCL可能误诊为癌症或胸腺瘤，因此必须取得充足样本用于免疫组化检查。此外，PMBCL还需要与结节硬化型cHL(nodular sclerosis classical Hodgkin lymphoma，NScHL).和继发纵隔浸润的DLBCL进行区分。个别情况下空芯针穿刺活检不足以区分PMBCL和纵隔灰区淋巴瘤(MGZL)，因此需要更大型的活检。

PMBCL除了表达白细胞常见抗原CD45，还可表达B细胞抗原CD19、CD20、CD22等（见上图，下表），但与其他B细胞淋巴瘤不同的是，PMBCL肿瘤细胞常缺乏表面或细胞质免疫球蛋白（Ig），但可表达Ig共受体CD79a。一般CD10 和 CD21表达阴性，但多数患者存在MUM1/IRF4+表型且BCL6表达不一致。约30%的患者为CD30阳性，但一般表达较弱且异质性强（见上图，下表），此外CD15不表达。

表达CD200、CD23和MAL（脂质筏组件），以及TRAF1和核cREL是PMBCL的特征，同时后两者也是区分DLBCL的重点。PMBCL假定的起源细胞为胸腺骨髓B细胞，其表型和MAL表达特征与DLBCL相似，当前商业化MAL抗体的特异性可达100%，其在PMBCL和DLBCL的表达分别为72%和0%，且优于CD200（特异性87%）。

PMBCL细胞中与9p24.1相关的畸形是PDL1（B7-H1）和PDL2表达，其中后者的特异性更高，因为PDL1还表达于肿瘤相关巨噬细胞。

需要注意，GZL在WHO分类为B细胞淋巴瘤无法分类型，其特征介于DLBCL和cHL之间，GZL中有60-70%存在纵隔浸润(MGZL)，如果肿瘤的基因和/或表型存在cHL和PMBCL的重叠，则诊断为MGZL（见上表）。

PMBCL的独特分子学特征、发病机制等，略

PMBCL的治疗

PMBCL的一线治疗

目前还没有关于PMBCL一线治疗最佳方案的随机对照研究，因此现有的国际性治疗指南存在差异。

当前的数据多来自非随机前瞻性研究和回顾性研究，均存在选择偏差。并且PMBCL的诊断为临床病理诊断，因此诊断必然也影响研究对比结果，问题是，目前还没有几个研究使用分子诊断的金标准。

此外，PMBCL患者一般较年轻，因此需要平衡治愈和潜在长期毒性（如继发肿瘤、心血管并发症）之间的关系，这也是治疗PMBCL需要考虑的重要部分。

当前的多数研究支持利妥昔单抗加入CHOP/CHOP样化疗方案作为PMBCL的一线治疗，认为其临床获益同DLBCL一样。但一项研究并不明确支持上述结论，研究中使用R-MACOPB或VACOP方案（患者中有69%同时接受放疗），其结果与V/MACOPB+RT历史对照相似（见表2）。

与之不同的是，另一项研究显示R- VACOPB较VACOPB有PFS改善(P=0.06)但无OS获益(P=0.2)。另外也有研究认为R-VACOPB的PFS与R-CHOP相似(P=0.3)，表明利妥昔单抗可能会在一定程度上降低剂量加强带来的获益。

问题是上述研究的病例数较小，因此均不是权威结论。

总的来说，多数分析中R-CHOP或 R-CHOP样方案的2年PFS率约为80%，2年OS率约为90%。但多数研究均常规行纵隔放疗，尤其是使用CHOP方案时（见表2），而这可能带来长期的继发并发症。

DA-EPOCHR方案可用于治疗侵袭性淋巴瘤以克服耐药，它较CHOP方案有3个较大修改：1.加入依托泊苷以提高活性和协同.2.依托泊苷、长春新碱和多柔比星持续输注的体外研究认为可以降低耐药.3.可以根据既往周期的中性粒细胞最低值（生长因子支持治疗下）进行个性化剂量调整。

2期NCI研究中纳入了51例PMBCL患者，给予DA-EPOCHR方案治疗的疗效显著，5年EFS、OS分别为93%和97%，其中仅2例患者接受了放疗（见表2）。另外同一个报道中还回顾性分析了16例DA-EPOCHR治疗的患者，分析时仍为无疾病和存活状态。

关于DA-EPOCHR治疗PMBCL的最大型回顾性研究（见表2）共分析了156例患者，其中多数（118例）为成人，所有患者的3年EFS和OS率分别为86%和95%。其中≥21岁成人患者的5年EFS和OS率分别为87.4%和97%，且有16%接受了纵隔放疗；儿童和成人患者的3年EFS率为81%和97%(P=0.34)，没有统计学差异，但儿童较成人更容易升级到剂量4级及以上(54% vs 33%, P=0.03)，作者认为DA-EPOCHR可作为所有年龄段PMBCL患者的可选方案。

但与上述研究相反，2017年ASH上发布的一项2期研究认为，在几乎半数患者接受剂量≥4级治疗的情况下，2年EFS和OS仅有69%和82%。本研究中有40%的患者在本研究前1周接受了COP（环磷酰胺、长春新碱、泼尼松）治疗，且经过多变量分析发现胸腔外病变与较差预后相关。

3期CALGB 50303研究（见表2）在新诊断DLBCL患者（包括形态学亚型和PMBCL）中对比了DA-EPOCHR和 R-CHOP，但在35例PMBCL患者中未体现出加强方案的获益：两方案的PFS相似，分别是DA-EPOCHR2/15(13%) vs R-CHOP 3/20(15%)，患者均未放疗，但重要的是本研究的设计中无亚组分析因此整体结果无法适用于PMBCL。

目前有很多研究对比了DA-EPOCHR和 R-CHOP（一般联合放疗），但在PMBCL中仅有部分研究证实其优势，其他则显示无差异，此外每个方案的纳入标准不同并且统计学效力不足。

此外，安全性也是需要考虑的因素，例如CALGB 50303研究中DA-EPOCHR方案增加了剂量，同时较R-CHOP也增加了急性血液学毒性，包括中性粒细胞减少性发热（35% vs 18%, P

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