免疫检查点抑制剂PD-1，另一个大热课题

乐山乐水

    随着癌症治疗方法的革命，在过去几年，很多癌症患者和家属都学到了一个新词“靶向治疗”。从未来的几年，大家肯定又会学到一个新词 “免疫检验点抑制剂”。这类药物是目前最火爆的癌症免疫疗法，比起我以前讲过的免疫细胞疗法比如CAR-T，“免疫检验点抑制剂”对更多的肿瘤有效果，毒副作用更小，是更多医生和病人的福音。由于它们在临床上显示出的高效和低毒性 ，相信未来10年，"化疗或靶向+免疫检验点抑制剂"将成为多数肿瘤的主流治疗方式。
什么是"免疫检验点"? 它和癌症有什么关系? 为什么"免疫检验点抑制剂"能治疗甚至治愈癌症。
"免疫检验点"是英文immune checkpoint 的主流翻译，非常拗口，显得高大上，其实很土鳖，我很不喜欢。对大众来说，把它翻译为"免疫抑制机制"更容易理解，但为了方便，在这篇文章我还是用"免疫检验点“。说白了，"免疫检验点"就是人体自然存在的抑制免疫系统的方法。"免疫检验点"如果被激活以后，就会抑制免疫细胞功能。癌细胞为了躲避免疫系统的攻击，一般都会激活 "免疫检验点"。但是这并不是癌细胞进化出的特有功能，只是它窃取并放大了人体的一个正常功能。
为什么人体会进化出"免疫检验点" ? 当然不是来等着被癌细胞利用。"免疫检验点"对正常身体至关重要，因为它可以阻止免疫细胞一时杀得兴起，错误地攻击人体自身细胞组织。如果你读过网络爱情小说"第一次亲密接触"，应该会对夺走了"轻舞飞扬"和无数宅男幻想的红斑狼疮有深刻印象。红斑狼疮属于"自身免疫疾病", 主要出现在15~40岁的年轻女性，是一类严重而且目前无药可治愈的疾病。它们发生的根本原因就是病人的免疫细胞疯狂攻击自身组织，引起皮肤等组织的过度炎症，同时杀死很多不应该清除的功能细胞。幸运的是，这类疾病很少见，主要的原因就是 "免疫检验点"的存在。如果通过基因工程把控制"免疫检验点"的基因从小鼠上去除，小鼠就会得像红斑狼疮一样的自身免疫疾病 （1）。

（图）调节免疫细胞的正信号和负信号


中国文化讲究阴阳平衡，这点用在生物学特别有道理。生物体的所有系统都是一个通过复杂正反馈和负反馈形成的平衡。很多正信号和副信号一起作用，来保证免疫系统处在理想的活性水平。过犹不及，免疫系统帮助人体对抗细菌病毒，但是如果被过度激活，就会开始攻击自身细胞，产生灾难性后果。如果把免疫系统比作一辆汽车，激活正信号就是油门，"免疫检验点"就像刹车，开车没有刹车后果肯定是悲剧的。
癌细胞为了阻止被免疫系统清除，一般都高度启动 "免疫检验点"，相当于一直把刹车踩到底，可能还同时拉起了手刹，启动电子刹车，给轮胎垫压了几个砖头......这种情况下车子肯定一动不动，所以免疫系统对癌细胞毫无反应，视而不见。
理解了这一点，你也可以更好理解为什么国内现在流行的所谓”免疫疗法“比如CIK之类的没用，是谋财不害命。向病人大量输入CIK免疫细胞，如同给汽车升级，加油，猛踩油门，想让汽车跑起来。听起来似乎应该是有用的，但事实上因为车子刹车被锁死了，任凭你加多少油，如何拼命踩油门，车都不会动的。
"免疫检验点抑制剂"就是松开这种刹车的一类新型抗癌药物。它们通过抑制癌症细胞对免疫系统的抑制，负负得正，因而能重新开启人体自身的免疫系统来对抗癌症。和自然进化比起来，科学家是无比渺小的，人的免疫系统比我们开发出的任何抗癌药物都要强大得多。目前看来在临床治疗上，免疫细胞杀死癌细胞的效果也显著强于任何化疗，放疗和靶向药物。
理论上 "免疫检验点抑制剂"自己作为药物就可以杀灭癌症，临床上也有一些成功的例子，但是我认为多数时候还是需要加上一些放疗，化疗或者靶向药物，因为这些药物能快速杀死部分癌症细胞，死掉的癌细胞能进一步激活免疫细胞，相当于踩了一脚油门。一面松刹车，一面踩油门，才能全面开启免疫系统，更高速有效地从癌症上面碾过!
现在市面上最接近病人使用的三种 "免疫检验点抑制剂"分别是PD1抑制剂，PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂，或已在美国日本已经上市，或在临床已经显示非常好的效果，大家应该会越来越多地听到它们的名字，而且还有很多新的抑制剂在研究和早期临床试验中。从目前公布临床试验结果来看， "免疫检验点抑制剂"针对晚期皮肤癌，肺癌，乳腺癌，肾癌等展现了让人欣喜的结果 (2) ，而且对癌症已经转移的病人效果尤其明显，有些本来只能存活几个月的病人，已经健康地活了2~3年。目前比较让人失望的是他们对结直肠癌几乎没有作用 。 现有的"免疫检验点抑制剂" 为什么对不同癌症效果非常不同是科学家们研究的主要方向之一。希望能有更多的新免疫疗法进入临床，让所有的病人都能有药可用。


(图）"免疫检验点抑制剂"让很多晚期肺癌病人的肿瘤都明显并持续缩小


是药三分毒，和任何药物一样，"免疫检验点抑制剂"也是有副作用的，虽然一般比传统化疗和靶向治疗都要轻。你也许已经猜到了，"免疫检验点抑制剂"的主要副作用就是刹车松太厉害，让免疫系统过于活跃，不仅攻击癌细胞，而且也开始攻击一些自身细胞，产生暂时的"自身免疫疾病"。但是这些都是可控可逆的，停药后一般会消失。比起有些化疗甚至靶向药物的强烈副作用，比如持续腹泻，强烈厌食，骨髓抑制等还是要好多了。
生在这里年代做抗癌药物研究是比较幸福的，因为我们在短短几年时间之内看到了很多能改变病人命运的新药物出现，但是大家还要一起继续努力，即使不能治愈所有癌症，如果能让癌细胞和人体共存，变成和糖尿病一样的慢性疾病，也是极大的成功。