中性粒细胞减少伴发热肿瘤患者的规范诊疗

安，释然 · 发表于 2014-4-21 09:48:20

发热性中性粒细胞减少(febrileneutropenia，FN)是肿瘤患者化疗时常见且严重的并发症，因患者常有免疫功能受损，容易出现播散性感染，不仅可引起严重感染，影响患者化疗效果，降低治疗有效率，降低患者生活质量，而且常常病情危重，死亡率高，需要积极抢救。文献报道FN有4%~21%的死亡率，早期诊断、早期治疗仍是挽救患者生命的关键，及时合理地选择应用抗菌药物对于减少粒细胞缺乏患者的病死率，减少细菌耐药具有重要意义。

定义

中性粒细胞减少中性粒细胞减少指外周血中性粒细胞绝对计数(ANC)<0.5×109/L，或虽然中性粒细胞<1.0×109/L，预计48小时后ANC<0.5×109/L;严重中性粒细胞缺乏指ANC<0.1×109/L。我国粒细胞减少诊断标准为:中性粒细胞<2.0×109/L为中性粒细胞减少，中性粒细胞<0.5×109/L为中性粒细胞缺乏。

发热

中性粒细胞减少肿瘤患者的发热是指单次口腔温度测定>38.3℃(需排除环境因素影响)或体温>38.0℃且持续时间>1小时。中性粒细胞缺乏期间应避免测定直肠温度(和直肠检查)，以防止肠道微生物进入周围黏膜和软组织。

需要指出的是，由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药物治疗时起着关键性作用。即使患者不能满足上述定义，医生也需要仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗，例如，对于全身状况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染时可能无发热或低体温表现。

流行病学

有文献报道，10%~50%的实体肿瘤患者和>80%的造血系统恶性肿瘤患者在多于1个疗程的化疗后会发生与中性粒细胞减少有关的发热，发热性中性粒细胞减少有≥60%的患者并发感染。

病原体特征

中性粒细胞减少患者中至少1/2的发热存在明确或潜在性感染，至少1/5中性粒细胞<0.1×109/L的患者存在菌血症。引起菌血症的细菌很多，《2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》介绍，我国中性粒细胞减少患者的常见细菌病原体分布包括：常见革兰阴性(G-)菌有大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等;常见革兰阳性菌(G+)有凝固酶阴性葡萄球菌、金黄色葡萄球菌(包括MRSA)、肠球菌(包括VRE)、链球菌属等。除大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌外，非发酵菌在革兰阴性菌中占据很大比例，有研究表明，既往90天内使用过碳青霉烯类药物的患者，在革兰阴性菌中非发酵菌感染比例增加。

凝固酶阴性葡萄球菌在革兰阳性菌中排首位。真菌可以是使用抗菌药物治疗后二重感染的病原体，也可以原发感染病原体。

图金黄色葡萄球菌

实验室检查

全血细胞计数是必备的基础检查，白细胞计数是最主要的实验诊断依据。患者一旦发热应积极寻找感染源，立即做血、尿、粪便、痰液或其他任何可见的损伤处采样进行细菌培养和真菌培养。

重视血培养结果，《2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》推荐做血培养时至少同时行两套培养检查，如果存在中心静脉置管(CVC)，一套血标本从CVC的管腔采集，另一套从外周静脉采集;如果无CVC，应采集不同部位静脉的两套血标本进行培养。

危险性评估

初始治疗前，对患者进行危险性初始评估，既可以帮助医生选择合理的药物和治疗方式，又可以帮助医生预测患者的病情转归、并发症的发生率和预后风险。

进行风险性评估的主要依据是患者的身体状况及其具有的危险因素，参照美国感染病学会(InfectiousDiseasesSocietyofAmerica，IDSA)发热伴中性粒细胞减少患者治疗指南(2010版)，目前将中性粒细胞减少伴发热风险标准分为以下3种。

低危患者

低危患者是指中性粒细胞减少预计在7天内消失，无活动性合并症，肝肾功能正常或损害较轻并且稳定。

初始经验性抗菌药物治疗可以降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果，待证实病原体后再改用针对性的制剂。

高危患者

预期中性粒细胞减少持续>7天，合并有以下医学问题：血液动力学不稳定、口腔或胃肠道黏膜炎(吞咽困难/腹泻)、腹部或肛周疼痛、恶心/呕吐、腹泻(>6次/天)、神经系统/精神状态改变、导管感染、有新的肺浸润病灶和低氧血症或潜在慢性阻塞性肺病(COPD)、肝功能损害(转氨酶>5倍正常上限值)、肾功能损害(肌酐清除率<30ml/min)。

需要注意的是，不符合上述低危标准的患者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗。

抗感染治疗

参照《2012年中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》推荐，抗感染治疗遵循以下原则。

粒细胞缺乏患者初始经验性抗生素选择

粒细胞缺乏症者抗感染治疗常为抢救成功与否的关键。初始经验性抗菌药物治疗可以降低细菌感染所致的严重并发症和病死率，原则是覆盖可迅速引起严重并发症或威胁其生命的最常见和毒力较强的病原菌，直至获得准确的病原学培养结果，待证实病原体后再改用针对性的制剂。

低危患者的初始治疗可以选择口服或静脉注射经验性抗菌药物治疗。推荐联合口服环丙沙星和阿莫西林-克拉维酸，也可以单用左氧氟沙星。

高危患者应给予静脉抗生素治疗。一般抗菌谱G-杆菌应覆盖铜绿假单胞菌、G+球菌应覆盖金黄色葡萄球菌。由于粒细胞缺乏症患者感染G-杆菌占多数且内毒素血症较外毒素更凶险，抗菌药物首选覆盖G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)的半合成青霉素、三代或四代头孢、碳青霉烯类抗菌药物单药或联合氨基糖甙类抗菌药物。用药48至72小时后，根据治疗反应和细菌学结果调整抗菌药物。

抗菌药物的调整

抗生素治疗3~5天后，应对患者病情进行再评估。如果患者体温逐渐降低，感染的症状或体征稳定或改善，血液动力学稳定，则可以不更换抗菌药物，如果发现感染进展，则须相应地调整抗菌药物。如果此时感染的病原体仍未明确，则按原方案继续治疗，如导致患者感染的病原体已经明确，则按病因给予治疗。如果治疗后3~5天，患者仍持续或间歇性发热、感染的症状或体征无改善，血液动力学不稳定或血培养持续阳性，则应根据患者的血培养情况以及临床症状来考虑，是否更换抗生素。如果未能证实病原体则广谱抗生素的经验性治疗必须给足疗程，并应注意防止二重感染，如霉菌、厌氧菌等。

肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少合并感染率较高，病情危重，因此要求医生根据临床特点针对患者首先进行个体化危险评估，及时有效地合理选择治疗药物，争取尽早有效促进中性粒细胞恢复正常，积极控制感染，降低死亡率。

真菌感染的应对策略

真菌感染发生率近年一直增加，应用广谱抗菌药物治疗4~7天后仍有持续或反复发热的高危患者和预计中性粒细胞缺乏持续>10天的患者应考虑有真菌感染的可能性，建议加用经验性抗真菌治疗。经验性抗真菌治疗已经成为标准治疗策略，两性霉素B去氧胆酸是最常用的抗真菌药物，而脂质体两性霉素B是异基因造血干细胞移植(HSCT)受者的首选抗真菌药物。两性霉素B去氧胆酸主要用于不明原因发热患者。卡泊芬净或氟康唑多用于小肠结肠炎和(或)胃肠道念珠菌定植患者。伏立康唑是存在肺部浸润和(或)血清半乳甘露聚糖检测呈阳性的患者。脂质体两性霉素B或卡泊芬净多用于临床状况不稳定的患者。既往接受经验性抗真菌治疗对62%的专家经验性抗真菌治疗方案的选择产生影响。

集落刺激因子的应用

基因重组人粒细胞-单核细胞(GM-)和粒细胞(G-)集落刺激因子(CSF)可诱导造血干细胞进入增殖周期，促进粒细胞增生、分化成熟、由骨髓释放至外周血液，并能增强粒细胞的趋化、吞噬和杀菌活性，且G-CSF被美国食品药品监督管理局(FDA)获准用于化疗引起的中性粒细胞减少。

已有研究证实，增加G-CSF可缩短中性粒细胞减少的时间，缩短抗菌药物的治疗和住院时间，降低患者住院费用。根据患者病情选用50μg/m2皮下注射每天一次，或100~300μg/天皮下或静脉内滴注，待白细胞回升后酌情减量或停药。G-CSF的副作用有发热、寒颤和骨关节痛等。

总结

肿瘤患者化疗后中性粒细胞减少合并感染率较高，病情危重，因此要求医生根据临床特点针对患者首先进行个体化危险评估，及时有效地合理选择治疗药物，争取尽早有效促进中性粒细胞恢复正常，积极控制感染，降低死亡率。

作者：中国医学科学院肿瘤医院综合科王延风来源：中国医学论坛报

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